Как клетки рака груди переходят в метастазы

«Мы демонстрируем количественную линейку для измерения того, насколько хорошо клетка может скользить», — говорит старший автор исследования Ананд Астагири из Северо-Восточного университета. «Присваивая числа к этому клеточному поведению, мы можем не только различать, какие пути регулируют скольжение, но и в какой степени. Это открывает дверь к поиску наиболее мощных движущих сил скользящего поведения и стратегий по сдерживанию этого агрессивного поведения».

Чтобы проникнуть в другие ткани организма, раковые клетки мигрируют по волокнам коллагенового белка, которые служат выходом из исходной опухоли. Но эти волокна очень узкие, а микросреда переполнена другими клетками, поэтому неясно, как метастатические раковые клетки преодолевают препятствия и успешно перемещаются в этой пространственно ограниченной среде.«Имейте в виду, что каждая ячейка имеет ширину 10–15 микрон и находит способ проскользнуть мимо соседа, также шириной 10–15 микрон. И все это они делают на дорожке шириной всего 5 мкм», — говорит Астагири. «То, как они физически сжимаются, растягиваются и обертываются, — это действительно замечательная и увлекательная биофизическая проблема.

Мы были очень заинтересованы в том, чтобы разобраться в механике и регулировании того, как клетки достигают этого, и почему раковые клетки особенно искусны в этом».Чтобы ответить на этот вопрос, Астагири и его команда отпечатали на стеклянной поверхности микрорельефные линии белка фибронектина, а затем использовали покадровую микроскопию для изучения столкновений между парами клеток, нанесенными на адгезивные волокна. На микрорельефах шириной всего 6 или 9 мкм, имитирующих условия в среде опухоли, 99% нормальных клеток молочной железы останавливались и меняли направление при физическом контакте с другой клеткой.

Напротив, около половины метастатических клеток рака молочной железы ответили на столкновения, проскользнув мимо другой клетки, поддерживая свой миграционный путь по белковой дорожке.Однако нормальные клетки груди с гораздо большей вероятностью проскользнули мимо других клеток, когда исследователи либо увеличили ширину микрорельефа до 33 мкм, либо снизили уровень E-кадгерина — липкого мембранного белка, который связывает клетки вместе.

Между тем, повышенные уровни E-кадгерина уменьшили скользящее поведение метастатических клеток рака молочной железы.Дополнительные эксперименты показали, что белки PARD3, ErbB2 и TGFα, участвующие в метастазировании, взаимодействуют, чтобы регулировать поведение скольжения клеток. Взятые вместе, результаты демонстрируют ключевую роль скольжения клеток в поддержании метастазирования и молекулярные пути, которые позволяют этому происходить.В будущих исследованиях будет важно проверить, распространяются ли результаты на более сложные, реалистичные условия, имитирующие среду опухоли, в которой разные типы клеток часто сталкиваются друг с другом.

Со своей стороны, исследователи планируют продолжить изучение лежащих в основе молекулярных механизмов и проверить, можно ли использовать разработанную ими систему в качестве платформы для поиска молекулярных мишеней, препятствующих скольжению клеток.«Поскольку наши результаты представляют собой линейку для измерения степени, в которой генетические пертурбации делают возможным скольжение, они предлагают способ упорядочить молекулярные пути и идентифицировать комбинации генов, которые имеют синергетический эффект на потенциал скольжения», — говорит Астагири. «Скольжение — и мы считаем, что инвазивность в более широком смысле — это свойство, которое постепенно нарастает, и каждое событие, способствующее развитию рака, заметно меняет степень инвазивности. Наличие линейки позволяет нам количественно оценить, насколько клетки трансформировались и насколько эффективна одна терапия по сравнению с другой. . "

Портал обо всем