Исследователи во главе с Александром Руденским, директором Центра Людвига в Мемориале Слоана Кеттеринга, применили элегантные генетические методы на моделях мышей, чтобы определить, что рецептор иммунного фактора, известного как интерлейкин-2 (ИЛ-2), необходим для функции регуляторного T. ячеек и исследовали роль, которую он играет в их деятельности. «Наши результаты имеют значение для иммунотерапии рака и лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний», — говорит Руденский.Регуляторные Т-клетки (Treg-клетки) подавляют активность эффекторных Т-клеток, в том числе цитотоксических Т-клеток, убивающих инфицированные и раковые клетки, и хелперных Т-клеток, которые организуют эти и другие иммунные ответы.
Руденский и его коллеги и другие ранее показали, что образование и поддержание Treg-клеток зависит от рецептора IL-2 (IL-2R). Но до сих пор исследователи не смогли определить, почему рецептор необходим для их подавляющей функции.
Попытки удалить гены IL2R у мышей, чтобы ответить на этот вопрос, не увенчались успехом, потому что устранение IL2R приводит к летальной неспособности производить Treg-клетки.Чтобы обойти эту проблему, Руденский и его коллеги генетически сконструировали мышей таким образом, чтобы они могли развить Treg-клетки, но позволили исследователям разделить различные роли, которые играет передача сигналов IL-2R и сам IL-2R в функции Treg.Они обнаружили, что функции Treg-клеток полностью зависят от IL-2R. Однако настоящий сюрприз кроется в деталях этой зависимости.
Хотя передача сигналов IL-2R необходима и достаточна для подавления Treg хелперных Т-клеток, сам рецепторный белок, по-видимому, играет дополнительную и необходимую роль в подавлении активности цитотоксических Т-клеток.«Мы обнаружили, что для контроля цитотоксических Т-клеток требуется не только передача сигналов через рецептор ИЛ-2, но и способность рецептора захватывать ИЛ-2 и лишать цитотоксические Т-клетки доступа к этому интерлейкину, в котором эти клетки нуждаются в качестве хорошо », — говорит Руденский.Хроническое воспаление является ключевым триггером рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а эффекторные Т-клетки играют ключевую роль в развитии такого воспаления. В рамках этого исследования исследователи изучили, как манипулирование передачей сигналов IL-2R в Treg-клетках влияет на заболевание у мышей, склонных к раку тонкого кишечника.
«Наши результаты показывают, что регуляторные Т-клетки играют двойную роль в связанных с воспалением раках желудочно-кишечного тракта, ограничивая предраковые поражения на ранних стадиях, но способствуя развитию злокачественных новообразований на более поздних стадиях заболевания», — говорит Руденский.Открытие открывает окно в роль надежной популяции Treg-клеток в предотвращении рака желудочно-кишечного тракта.
Практическое применение таких исследований является одним из направлений программы стоимостью 10 миллионов долларов, запущенной Людвигом и Фондом Конрада Н. Хилтона для изучения диетических вмешательств для предотвращения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта.Текущие результаты также имеют значение для иммунотерапии рака желудочно-кишечного тракта. «Treg-клетки ограничивают активацию цитотоксических Т-клеток, которые нацелены на опухолевые клетки», — говорит Руденский. «Таким образом, один из способов освободить их от Treg-опосредованной супрессии — это целенаправленно предоставить им интерлейкин 2».
Напротив, подобная направленная активация Treg может оказаться очень полезной для лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, диабет 2 типа и воспалительное заболевание кишечника. Руденский и его коллеги планируют изучить, как может быть достигнута такая адресная доставка или активация передачи сигналов IL-2R.