Это несоответствие привело к открытию иммунного белка с парадоксальной ролью: он как помогает, так и подавляет аспекты реакции иммунной системы, согласно исследованиям, проведенным в сотрудничестве с Лабораторией генетики инфекционных заболеваний человека при Рокфеллере Жан-Лорана Казановы. с учеными Китая и других стран. Отчет команды был опубликован сегодня (12 октября) в журнале Nature.
«Оказалось, что мутации в одном гене устраняют иммунный белок ISG15, вызывая две разные проблемы: неспособность устранить опасное воспаление, которое может привести к аутоиммунному заболеванию, и восприимчивость к инфекциям, вызванным туберкулезной бактерией и ее родственниками. , — говорит Казанова. «Определив источник этого генетического заболевания, мы сделали первый шаг к поиску лечения для тех, кто сталкивается с аутоиммунным заболеванием и тяжелыми инфекциями, связанными с туберкулезом, которые оно может вызвать».При атаке иммунная система высвобождает сигнальные белки, известные как интерфероны, которые дополнительно активируют защитные силы организма. В предыдущем исследовании Душан Богунович, бывший постдок лаборатории, ныне доцент кафедры микробиологии Медицинской школы Икана на горе Синай, связал отсутствие ISG15 с необычной уязвимостью к инфекциям, вызываемым микобактериями, группой обычных бактерий. которые включают ошибку TB. Он и его коллеги нашли троих детей, одного из Турции, двух из Ирана, которые серьезно заболели после вакцинации против туберкулеза БЦЖ.
Обычно ISG15 защищает от заражения микобактериями, вызывая высвобождение интерферона 2 типа, но все трое детей имели две копии дефектной формы гена ISG15 и заразились туберкулезным компонентом вакцины.После этого открытия история ISG15 продолжила разворачиваться.
Богунович и его коллеги сообщили об этой связи, а затем ученые из Китая сообщили, что они также наблюдали мутации с потерей функции у трех пациентов, все из одной семьи. Но ни у одной из этих троих не было необъяснимых микобактериальных инфекций, например, вызванных вакциной.«Мы спросили, почему они пациенты?» Боганович вспоминает. «Наши китайские коллеги сказали, что у этих детей были судороги; на самом деле, один ребенок умер от них. Когда мы изучили их историю вакцинации БЦЖ, мы обнаружили, что этим детям, которые родились дома в отдаленной деревне, никогда не делали прививки, поэтому они так и не заболели.
Затем мы оглянулись на нашу первую группу пациентов. Ни у кого из них никогда не было припадков, но мы провели сканирование мозга, которое обнаружило аномальные отложения кальция в глубокой части мозга, участвующей в управлении движением — точно так же, как отложения в мозгах китайских детей ».Исследователи признали отложения кальция особенностью группы аутовоспалительных заболеваний, включая синдром Айкарди-Гутьереса, связанного с нарушением психического развития. Считается, что это происходит, когда интерферон 1 типа, который обычно помогает бороться с вирусными инфекциями, выходит из-под контроля, вызывая вредное и ненужное воспаление, ведущее к болезни.
Когда Богунович и его коллеги затем искали доказательства того, что нечто подобное происходило с шестью пациентами, они обнаружили необычно высокую экспрессию генов, стимулируемых интерфероном 1 типа.Используя клетки пациентов, исследователи обнаружили, что, когда они восстановили ген ISG15, клетки смогли разрешить воспаление. Дальнейшие эксперименты, проведенные в сотрудничестве с Сандрой Пеллегрини в Институте Пастера в Париже, Франция, выявили механизм, который связывает отсутствие ISG15 с увеличением передачи сигналов интерферона 1 типа: в нормальных условиях ISG15 предотвращает деградацию другого белка, USP18, который отвечает за отклонение шкалы на интерферон 1 типа.
Без ISG15 и, как следствие, с небольшим USP18, интерферон становится слишком активным.У всех шестерых детей был повышенный уровень аутоантител, иммунных белков, которые по ошибке атакуют сам организм, предполагая, что со временем у них, вероятно, разовьется аутоиммунное заболевание. «Однако, обладая этими знаниями, мы надеемся, что они смогут контролировать и должным образом лечить это состояние, так же, как они знают сейчас, чтобы избежать вакцины БЦЖ и других возможных источников микобактериальной инфекции», — говорит Богунович. «В конечном счете, дефицит ISG15 может быть включен в генетические скрининговые тесты для младенцев, чтобы сделать раннее выявление широко доступным. Не существует лечения многих аутоиммунных заболеваний, но наша работа продвигает наше понимание их и, как следствие, перспектив поиска лекарств. "