Новые результаты, которые будут опубликованы 19 июня в Cell, могут пролить свет на психические расстройства, отмеченные нарушением социального взаимодействия, такие как аутизм, социальная тревога, шизофрения и депрессия, сказал старший автор исследования Карл Дайссерот, доктор медицины, профессор биоинженерии, психиатрии и поведенческих наук. Полученные данные также важны тем, что они подчеркивают не просто роль того или иного химического вещества в мозге, как это обычно делают фармакологические исследования, но, скорее, конкретные компоненты мозговых цепей, участвующих в сложном поведении.
Комбинация передовых методов, разработанных в лаборатории Дайссерота, позволила провести беспрецедентный анализ того, как активность мозга контролирует поведение.Дейссерот, профессор Д.Х. Чена и член междисциплинарного Стэнфордского института Bio-X, практикующий психиатр, который принимает пациентов с серьезным социальным дефицитом. «Например, люди с аутизмом часто испытывают явное отвращение к социальному взаимодействию», — сказал он.
Они могут найти общение — даже простой зрительный контакт — болезненным.Дейссерот первым изобрел технику исследования мозга, оптогенетику, которая включает выборочное введение молекул световых рецепторов на поверхности определенных нервных клеток в мозгу живого животного, а затем осторожное размещение вблизи рассматриваемой цепи кончика длинного ультратонкого оптическое волокно (подключенное к лазерному диоду на другом конце), так что светочувствительные клетки и цепи, которые они составляют, могут дистанционно стимулироваться или подавляться при повороте переключателя света, в то время как животное может свободно перемещаться в своей клетке.Используя оптогенетику и другие методы, которые он и его соратники изобрели, Дейсерот и его соратники смогли манипулировать и контролировать активность определенных кластеров нервных клеток и соединяющих их волоконных трактов в мозгу мышей в режиме реального времени, пока животные подвергались воздействию либо пришельцы-мыши, либо неодушевленные предметы в различных лабораторных условиях. Поведенческие реакции мышей фиксировали на видео и сравнивали с одновременно записанной активностью мозговых цепей.
В некоторых случаях исследователи наблюдали активность в различных центрах мозга и соединяющих их путях нервных волокон, поскольку мыши по-разному изучали или игнорировали друг друга. Другие эксперименты включали стимулирование или подавление импульсов в этих цепях, чтобы увидеть, как эти манипуляции влияют на социальное поведение мышей.Чтобы не путать простые социальные взаимодействия с поведением, связанным со спариванием и агрессией, исследователи ограничили свои эксперименты парами самок мышей.Сначала ученые изучили взаимосвязь между социальными взаимодействиями мышей и областью ствола мозга, называемой вентральной тегментальной областью.
VTA — это ключевой узел в цепи вознаграждения мозга, который вызывает ощущение удовольствия в ответ на успех в таких способствующих выживанию действиях, как еда, совокупление или поиск теплого укрытия в холодной среде.VTA передает сигналы в другие центры мозга через участки волокон, которые выделяют химические вещества, в том числе дофамин, в точках контакта, примыкающих к нервным клеткам в этих удаленных центрах. Когда дофамин попадает на рецепторы этих нервных клеток, он может вызвать внутри них сигнальную активность.Например, аномальная активность в VTA связана со злоупотреблением наркотиками и депрессией.
Но гораздо меньше известно о роли этого мозгового центра в социальном поведении, и ранее было невозможно наблюдать или контролировать активность его связей во время социального поведения.Деиссерот и его коллеги использовали мышей, чьи дофамин-секретирующие или дофаминергические нервные клетки VTA были биоинженерии для экспрессии белков оптогенетического контроля, которые могли запускать или ингибировать передачу сигналов в клетках в ответ на свет.
Они заметили, что усиление активности этих клеток увеличивает склонность мышей к социальному взаимодействию. Когда в клетку вводили новичка, он приходил, видел, нюхал. Подавление дофаминергических клеток VTA имело противоположный эффект: хозяин потерял большую часть своего интереса к гостю.
С другой стороны, такие манипуляции с дофаминергическими клетками VTA не влияли на склонность мышей к исследованию новых объектов (например, мяча для гольфа), помещенных в их клетки. Это не повлияло на их общую склонность к передвижению.
Эффект оказался специфичным для социального взаимодействия.Чтобы выяснить, какие дофаминергические проекции от VTA, путешествуя к каким удаленным структурам мозга, несут сигналы, которые генерируют исследовательское социальное поведение, потребовалось разработать новую методологию мониторинга. Сигналы, проходящие по таким проекциям, чрезвычайно слабы и смешиваются с фоновым шумом, особенно когда они расположены глубоко в мозгу передвижных животных.
Группа Деиссерота преодолела это, разработав высокочувствительную технологию, способную извлекать эти крошечные сигналы из окружающего шума. Новый метод, называемый волоконной фотометрией, представляет собой сложный способ измерения потока кальция, который неизменно сопровождает сигнальную активность по волокнам, исходящим от нервных клеток.Используя комбинацию оптогенетики и волоконной фотометрии, исследователи смогли продемонстрировать, что конкретный тракт, простирающийся от VTA к структуре среднего мозга, называемой прилежащим ядром (также сильно вовлеченным в систему вознаграждения), был соответствующим каналом, несущим импульс для социальное взаимодействие у мышей.
Третий технологический прием помог определить, какие нервные клетки-реципиенты в прилежащем ядре участвуют в схеме социального поведения. Два типа дофамин-чувствительных клеток в этой структуре различаются по типам дофаминовых рецепторов, обозначенных как D1 и D2, на их поверхности.
Команда провела эксперименты на животных, биоинженерных, так что обычно содержащие D1 клетки вместо этого экспрессировали модифицированную, индуцируемую светом версию этого рецептора. Эти эксперименты, наряду с дополнительными экспериментами, блокирующими рецепторы D1 специфическими антагонистами лекарств, показали, что нервные клетки D1 nucleus-accumbens опосредуют изменения в социальном поведении. Отключение этих рецепторов либо путем оптогенетической стимуляции поступающих трактов для доставки дофамина к этим рецепторам, либо путем прямой стимуляции светоактивированных форм этих рецепторов на клетках-мишенях, улучшило социальные исследования мышей.
«Предположительно, каждое поведение возникает из-за определенной активности мозга, а каждая поведенческая неисправность возникает из-за неисправной схемы», — сказал Дейссерот, который также является соруководителем Стэнфордской программы «Взлом нейронного кода». «Возможность впервые определить конкретную проекцию нервных клеток, участвующих в социальном поведении живого движущегося животного, значительно повысит нашу способность понимать, как работает социальное поведение и как оно может пойти не так».