В 2017 году Нобелевская премия по химии была присуждена трем ученым (Жаку Дюбоше, Иоахиму Франку и Ричарду Хендерсону) за их работу по развитию криоэлектронной микроскопии. Этот метод позволяет захватывать изображения отдельных молекул, которые используются для определения их структуры и выяснения биологических процессов в атомных деталях.
Оскар Ллорка и его команда использовали этот метод, чтобы узнать о структуре и функционировании сложной системы, называемой R2TP, которая участвует в различных ключевых процессах выживания клеток, таких как активация киназ mTOR, ATR и ATM, белков, которые являются мишень для различных лекарств от рака, которые в настоящее время разрабатываются.Эта работа является результатом совместного проекта с исследовательской группой под руководством профессора Лоуренса Х. Перла из Университета Сассекса в Великобритании, в которой также участвовали Центр биологических исследований CSIC (CIB), CIC bioGUNE и Лаборатория молекулярной биологии. в Кембридже, Великобритания.Комплексное и универсальное «сборочное оборудование»mTOR, ATR и другие родственные киназы не работают изолированно, а скорее взаимодействуют и образуют комплексы с другими белками, которые необходимы для их нормального функционирования. Сборка этих структур из нескольких компонентов не происходит в клетках спонтанно.
Система R2TP и шаперон HSP90 имеют решающее значение для сборки и активации mTOR и других родственных киназ, но как это происходит в клетках, все еще остается загадкой. «Если мы поймем этот путь сборки, — объясняет исследователь, — мы сможем определить новые способы нацеливания на активность этих киназ».«Благодаря криоэлектронной микроскопии мы впервые смогли визуализировать структуру системы R2TP человека с высоким разрешением», — заявляет Ллорка. Что больше всего удивило исследователей, так это неожиданная сложность системы R2TP человека по сравнению с ее дрожжевыми гомологами.
Изображения под микроскопом показывают, что R2TP представляет собой большую платформу, способную вводить HSP90 в контакт с киназами, на которые HSP90 должен действовать. Если смотреть под микроскопом, R2TP выглядит как медуза с тремя очень гибкими «щупальцами», состоящими из белка RPAP3.
Киназы семейства mTOR набираются в основании «головы» этой медузы, в то время как HSP90 цепляется за щупальца и попадает в киназы благодаря своей гибкости.«Это первое наблюдение системы R2TP человека позволило нам понять ее структуру и механизмы функционирования, которые ранее были неизвестны.
Нашими следующими шагами будет изучение деталей того, как R2TP и HSP90 могут собирать комплексы, состоящие из киназ семейство mTOR, чтобы найти способы вмешательства в эти процессы », — заключает Ллорка. «Система R2TP также участвует в активации других важных для клетки молекул и в развитии рака, таких как РНК-полимераза, теломераза или система« сплайсинга », области, которые мы намерены исследовать в будущем».