«Кальций является ключевым регулятором производства энергии в митохондриях, но слишком большое его количество может вызвать гибель клеток», — пояснил старший исследователь исследования Мунисвами Мадеш, доктор философии, профессор Центра трансляционной медицины и Департамента медицинской генетики и молекулярной медицины. Биохимия в Медицинской школе Льюиса Каца (LKSOM) Университета Темпл. Доктор. Мадеш и его коллеги первыми решили кристаллическую структуру N-концевого домена MCU, которую они подробно описали в статье, опубликованной 25 августа в журнале Cell Chemical Biology.
Регуляция митохондриального кальция может привести в действие сигнальные пути, которые контролируют уровень кальция в цитозоле, а также пути, которые влияют на гибель клеток, производство и расход энергии. Следовательно, активность MCU жизненно важна для гомеостаза кальция и выживания клеток. «Но если поры не закрываются», — сказал доктор. Мадеш объяснил, что «митохондрии сохраняют синтезируемую ими энергию в виде АТФ. В результате накопление оксидантов и перегрузка кальцием приводят к набуханию митохондрий и клеточному стрессу."
Такие нарушения митохондриальной функции возникают при различных заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт и сердечный приступ, а также при определенных неврологических состояниях, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера. В результате понимание структуры MCU может помочь исследователям найти способы модулировать активность шлюза и потенциально восстановить его функцию при болезненных состояниях.
В новом исследовании доктор.
Мадеш и его коллеги описывают атомную структуру N-концевого домена MCU и сообщают об открытии «захватной» области домена, специально предназначенной для связывания ионов кальция и магния. Они обнаружили, что взаимодействие ионов с областью дестабилизирует канал MCU, вызывая закрытие шлюза.
В экспериментах на человеческих клетках мутации, введенные в область захвата, нарушили сборку MCU и значительно ослабили поглощение кальция митохондриями через канал. Исследователи также обнаружили, что активность MCU может быть заблокирована как за счет купания митохондрий в магнии, так и за счет предотвращения замещения митохондрий кальция.
Это открытие подтверждает предыдущие исследования, предполагающие, что MCU саморегулируется через механизм, включающий либо кальций-зависимую инактивацию, либо ингибирование, индуцированное магнием.
По словам доктора.
Мадеш, новые структурные и механистические выводы из исследования его команды помогают заполнить пробелы в понимании учеными роли MCU в контроле усвоения кальция митохондриями. Новые результаты также имеют важное значение для понимания заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией.
«Идентифицируя область MCU, которая напрямую контролирует его активность, мы создали основу для модуляции функции MCU посредством развития небольшой молекулы», — сказал доктор.
Мадеш сказал.