Исследование, появившееся в сети на этой неделе в Molecular Cell, было проведено в лаборатории Митчелла А. Лазарь, М.D., Ph.D., директор Института диабета, ожирения и обмена веществ. Лаборатория Lazar работает над HDAC3 более десяти лет, уделяя особое внимание ключевой роли этого фермента в гормонально-опосредованной регуляции экспрессии генов и метаболизма. Ранее они показали, что истощение HDAC3 в печени мышей активирует экспрессию многих генов, участвующих в синтезе липидов, что вызывает заметный ожирение печени.
В текущем исследовании они вернули «мертвые ферменты» белки HDAC3 в печень мыши и неожиданно обнаружили, что ожирение печени можно в значительной степени спасти.
Прошлые исследования показали, что несколько других HDAC по своей природе неактивны, и их ферментативная активность зависит от активности их двоюродного брата HDAC3. Многие исследователи думали, что неактивные ферменты HDAC работают, помогая загружать HDAC3 в его целевую молекулу для катализирования биохимических реакций.
Настоящее исследование развивает этот сценарий еще на один шаг, предполагая, что активность фермента может не требоваться для HDAC для выполнения своей биологической функции в конце концов.
Если это правда, то положительные эффекты, наблюдаемые у лекарств, которые ингибируют активность HDAC, могут — несмотря на то, как эти препараты называются — на самом деле происходить не из-за ингибирования HDAC.
Настоящее исследование предполагает, что название ингибитор HDAC может вводить в заблуждение. «Эти препараты названы так, потому что они ингибируют гистоновые деацетилазы, но мы не знаем, что еще они ингибируют», — отмечает Лазар.
Ингибиторы HDAC связывают металлический цинк в каталитическом центре белков HDAC. Однако, помимо HDAC, в организме человека имеется около 300 ферментов, которые также зависят от цинка и, следовательно, потенциально также ингибируются ингибиторами HDAC, отмечает ведущий автор Чжэн Сун, Ph.D., докторант в лаборатории Лазара.
Исследование также поднимает вопросы о роли ацетилирования гистонов в регуляции экспрессии генов. Гистоны — это белки, вокруг которых заключена ДНК в ядре клеток.
Молекулы ацетата прикрепляются к гистонам в процессе ацетилирования гистонов, что коррелирует с повышенной экспрессией генов. HDAC, включая HDAC3, удаляют эти ацетатные группы, действие коррелирует со снижением экспрессии генов.
Исследование группы Lazar показывает, что из этого правила есть исключения. HDAC3 блокирует экспрессию генов, синтезирующих липиды, и предотвращает накопление жира в печени.
Исследователи полагали, что такое подавление происходит за счет удаления ацетатных групп из гистонов, на что указывает название HDAC3. Однако, изменив последовательность ДНК естественной формы HDAC3, команда теперь показывает, что мутанты HDAC3 с мертвыми ферментами не способны выполнять деацетилирование гистонов, но все же способны подавлять экспрессию гена и заменять природный HDAC3 в предотвращении ожирения печени.
Эти данные свидетельствуют о том, что реакция ацетилирования может не быть причиной активной экспрессии гена или, по крайней мере, недостаточной для активации экспрессии гена. Поскольку ингибиторы HDAC в настоящее время клинически используются для лечения рака и проходят испытания для лечения метаболических и неврологических заболеваний, эти новые результаты требуют переосмысления того, как они действуют, говорят авторы.