«Результаты первого исследования показали, что палбоциклиб и паклитаксел можно безопасно комбинировать при чередующемся графике дозирования», — сказала Анджела Демишель, доктор медицины, MSCE, адъюнкт-профессор Алана и Джилл Миллер по передовым методам лечения рака груди онкологического центра им. Абрамсона в Пенсильвании и старший автор. на исследование. «Высокий уровень ответа, который мы наблюдали, предполагает, что эта комбинация может иметь преимущества для пациентов по сравнению с одним паклитакселом. На основании этих результатов необходимо более крупное клиническое испытание для определения преимуществ».
Дополнительная терапияПалбоциклиб нацелен на быстрое деление опухолевых клеток, подавляя активность ферментов CDK4 и CDK6, которые помогают управлять делением клеток и активируются при большинстве видов рака.
Исследователи подозревали, что уникальный механизм действия палбоциклиба может сделать его хорошим партнером для других лекарств от рака груди, таких как паклитаксел, который убивает делящиеся клетки в определенный момент процесса деления клеток (также известный как «клеточный цикл»). Палбоциклиб эффективно останавливает клеточный цикл до этой точки и, таким образом, в принципе может синхронизировать раковые клетки таким образом, что они становятся более уязвимыми для следующей дозы паклитаксела.Чтобы начать тестирование этой концепции в клинике, Демишель и его коллеги, в том числе ведущий автор Эми С. Кларк, доктор медицинских наук, MSCE, доцент кафедры гематологии-онкологии в онкологическом центре Абрамсона, пролечили 27 пациентов с раком груди чередующимися дозами палбоциклиба. — вводить ежедневно в течение нескольких дней — и паклитаксел вводить один раз в неделю. В конечном итоге исследователи остановились на оптимальной дозе палбоциклиба 75 мг в день в сочетании со стандартной дозой паклитаксела.
Основная цель исследования состояла в том, чтобы определить, достаточно ли безопасно такое чередование двух препаратов для использования в крупномасштабных испытаниях. Результаты показывают, что это действительно так. Хотя у большинства участников развилось состояние с низким уровнем лейкоцитов, известное как нейтропения, частый побочный эффект палбоциклиба и других химиопрепаратов, Демишель говорит, что в целом это не было опасно. Некоторым участникам дозы палбоциклиба были снижены в результате этого состояния.
Хотя исследование не предназначалось для проверки того, является ли комбинация более эффективной против опухолей груди, чем паклитаксел, ответы пациентов были многообещающими. Почти половина из них показала долгосрочное уменьшение или исчезновение обнаруживаемых опухолей. «Частичный или полный ответ среди всего населения составил 12 из 27, или 44 процента, и еще четыре пациента достигли стабильной болезни в течение шести месяцев или дольше», — сказал Кларк.
«Это казалось лучше, чем то, что мы ожидали от одного паклитаксела, но единственный способ узнать разницу наверняка — провести рандомизированное клиническое испытание комбинации по сравнению с одним лекарством», — сказал Демишель.Теперь команда надеется организовать такое испытание. Они также планируют подобное испытание с использованием недавно разработанного ингибитора CDK4 / 6, рибоциклиба Novartis.
Подсказки к сопротивлениюВ соответствующем исследовании Демишель и ее коллеги, сотрудничая с командой производителя палбоциклиба Pfizer, искали молекулярные ключи к разгадке того, как рак груди развивает устойчивость к препарату. Изучая образцы, взятые у пациентки в ходе ее лечения палбоциклибом, команда обнаружила, что по мере того, как опухоли стали устойчивыми, клетки более чем удвоили экспрессию нескольких генов, управляющих клеточным циклом, включая PLK1, TOP2A, CDK1 и BUB1.
Исследования на лабораторных чашках опухолевых клеток, у которых развивается устойчивость к пальбоциклибу, выявили аналогичные изменения.Исследование было сосредоточено на пациенте Penn Medicine, у которого впервые был диагностирован рак груди в 1999 году. После более чем десятилетнего применения стандартных методов лечения в 2010 году было обнаружено, что рак у пациентки прогрессировал. В рамках более раннего клинического испытания она начала лечение с палбоциклиб.
Препарат заставил опухоль женщины уменьшиться, и ее рак оставался без прогрессирования в течение почти трех лет, пока в 2013 году не было обнаружено метастатическое поражение кожи.Примечательно, что устойчивые раковые клетки, по-видимому, не утратили активности опухолевого супрессора RB1 — потенциального механизма устойчивости, поскольку ферменты CDK4 и CDK6 частично управляют делением клеток, подавляя RB1.
Анализ также исключил несколько других предполагаемых механизмов, включая изменения генов CDK4 / 6 и генов рецепторов эстрогена.«Похоже, что хотя лекарство блокирует два важных драйвера клеточного цикла, CDK4 и CDK6, другие гены клеточного цикла могут компенсировать повышенные уровни экспрессии, чтобы позволить опухолевым клеткам снова начать делиться», — сказал ДеМишель. «Это говорит о том, что мы могли бы предотвратить эту резистентность, добавив лекарство, которое блокирует эти другие факторы клеточного цикла».