Девять редких, вызывающих заболевание мутаций гена FBXL4 были обнаружены у девяти пораженных детей в семи семьях, включая трех братьев и сестер из одной семьи. Международная группа исследователей сообщает об открытии в Американском журнале генетики человека.
Ведущий автор — Сяову Гай, доктор философии, директор Центра биомедицинской информатики при Чикагской медицинской школе Стрича при университете Лойола.Митохондриальные заболевания вызываются дефектами митохондрий, энергетических растений клетки. Нарушения в митохондриях приводят к мультисистемным дефектам мозга, сердца, мышц, почек, эндокринной и дыхательной систем. Многие возможные клинические симптомы включают потерю моторного контроля, мышечную слабость, болезни сердца, диабет, респираторные проблемы, судороги, проблемы со зрением и слухом, диабет и задержку развития.
Митохондриальные заболевания вызываются мутациями либо в митохондриальной ДНК, либо в генах ядра, которые кодируют белки, функционирующие в митохондриях. Митохондриальная ДНК передается по наследству от матери. Таким образом, ребенок может унаследовать митохондриальное заболевание либо от матери, либо от обоих родителей, несущих мутации в одном и том же ядерном гене. Митохондриальные заболевания поражают от 1 из 4000 до 1 из 5000 человек.
FBXL4 — это ядерный ген, кодирующий белок под названием F-Box и богатый лейцином повторяющийся белок 4. Исследование показало, что мутации этого гена приводят либо к усеченным, либо к измененным формам белка. Это приводит к тому, что клетки имеют меньше митохондриальной ДНК, снижается потенциал митохондриальной мембраны и нарушается процесс клеточного метаболизма, называемый окислительным фосфорилированием.
Исследование также доказало, что белок FBXL4 находится исключительно в митохондриях, что ранее было нераспознано.Хотя мутации в более чем 100 генах связаны с митохондриальными заболеваниями, новое открытие добавляет в список еще один новый ген болезни. Следовательно, генетическое тестирование позволит большему количеству родителей обнаружить причину митохондриальных заболеваний своих детей. «Это знание поможет им быть уверенными в том, что болезнь не была вызвана их действиями», — сказал Гай. Что еще более важно, открытие также улучшит понимание ученых о митохондриальных заболеваниях и потенциально приведет к созданию новых лекарств для лечения этих заболеваний, сказал Гай.
Открытие началось с 8-летней девочки, у которой было митохондриальное заболевание, известное как синдром Ли. Ее осмотрел доктор Марни Дж. Фальк из Детской больницы Филадельфии, который является соавтором исследования. Батарея генетических тестов девочки и ее родителей на протяжении многих лет не смогла найти ни одной из генных мутаций, которые, как было известно, вызывают митохондриальные заболевания.
Гай и Фальк использовали высокопроизводительный компьютерный кластер в Центре биомедицинской информатики Лойолы для анализа миллиардов последовательностей ДНК с целью выявления генных мутаций у ребенка и ее родителей. Затем исследовательская группа обратилась к другим сотрудникам, чтобы узнать, есть ли у кого-либо из их пациентов мутация FBXL4. Было обнаружено, что еще восемь пораженных детей из шести неродственных семей также имеют вызывающие заболевание мутации в этом гене.
Это открытие является примером того, как Центр биомедицинской информатики Лойолы использует вычислительные подходы для решения основных биомедицинских вопросов. Выделение неизвестной мутации может включать секвенирование и анализ всего генома пациента, содержащего 6 миллиардов пар оснований (букв ДНК).
Для чтения и сравнения последовательностей из миллиардов пар оснований ДНК требуются мощные вычислительные подходы и инфраструктура.В исследовании участвовали сотрудники из нескольких исследовательских центров США, Европы и Ближнего Востока.
Помимо Гая, в исследовательскую группу входили соавторы Даниэле Геззи, Марк А. Джонсон, Кэролайн А. Биагош, Ханан Э. Шамсельдин и Тобиас Б. Хаак, а также соавторы Питер Фрайзингер, Вольфганг Шперл, Хольгер Прокиш, Фоузан. С. Алькурая, Марни Дж.
Фальк и Массимо Зевиани.