Однако в исследовании, запланированном на ускоренную предварительную онлайн-публикацию 24 октября в журнале Nature, ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Стэнфордского университета сообщают, что они разработали небольшие соединения, которые могут исправить митохондриальную дисфункцию, которая приводит к Шарко-Мари-Тута и другие состояния с участием митохондрий. Команда разработала соединения после того, как ее работа с клетками мышей показала новое понимание трехмерной структуры ключевого белка, который отключен в митохондриях пациентов с этим заболеванием.
«Этот митохондриальный белок никогда не был мишенью», — сказал старший автор Джеральд В. Дорн II, доктор медицины, профессор медицины Филиппа и Симы К. Нидлман. «Нет лекарств, которые воздействуют на этот белок, который так важен для функции митохондрий. Мы разработали два соединения — одно, которое активирует, а другое ингибирует функцию этого белка.
Мы работаем над их тестированием на мышах с митохондриальными дефектами».У большинства людей с болезнью Шарко-Мари-Тута симптомы начинают проявляться в возрасте от 10 до 20 лет. У пациентов с этим заболеванием средняя продолжительность жизни, но они постепенно теряют контроль над моторикой, особенно в ногах.
Появление симптомов в возрасте до 10 лет связано с более тяжелым заболеванием, и таким пациентам в конечном итоге могут потребоваться костыли или инвалидная коляска.Митохондриальный белок, изученный исследователями, называется митофузин 2. Этот белок вызывает большой интерес, потому что ученые считают, что он также может играть роль во многих заболеваниях, включая диабет и болезни сердца, которые обычно не считаются нарушениями митохондрий. Митофузин 2 определяет, могут ли две митохондрии соединяться друг с другом, а затем сливаться, обмениваясь генетической информацией, что, как считается, важно для поддержания здоровья митохондрий и, соответственно, здоровых тканей.«В прошлом ученые предполагали, что митофузин 2 всегда был активен, всегда готов присоединиться к другой молекуле митофузина и способствовать слиянию митохондрий», — сказал Дорн. «Наше исследование теперь показывает, что это неверно.
Митофузин 2 сворачивается и разворачивается, давая ему активные и неактивные формы, которые либо поощряют, либо препятствуют связыванию и, как следствие, слиянию митохондрий».Как только Дорн и его коллеги, включая соавтора Дарью Мочли-Розен, доктора философии из Стэнфордского университета, поняли, как митофузин 2 меняет форму, они смогли разработать небольшие пептиды, которые взаимодействуют с белком и приводят его либо в активное, либо в неактивное состояние. .«Мы разработали эти молекулы на основе наших новых знаний о митофузине 2», — сказал Дорн. «Моя коллега, доктор Мочли-Розен, гений в разработке такого небольшого пептидного препарата.
Она смотрит на аминокислотные последовательности и видит то, чего я не вижу».Одна из небольших молекул, получившая название GoFuse, переводит митофузин 2 в активное, здоровое состояние, что способствует закреплению и, как следствие, слиянию митохондрий. И наоборот, другая небольшая молекула, называемая TetherX, переводит митофузин 2 в неактивное состояние, что подавляет привязку и предотвращает слияние.
«Разработка этих пептидных ингибиторов была сложной задачей», — сказал Мочли-Розен. «Но всегда приятно, когда фундаментальное научное открытие приводит к созданию нового лекарства, которое в конечном итоге может помочь пациентам, у которых в настоящее время нет вариантов лечения».Дорн сказал, что необходимо провести дополнительную работу, чтобы определить, будут ли эти небольшие пептиды эффективны в моделях болезней на животных.
Но есть надежда, что GoFuse или подобная молекула может стимулировать связывание и слияние митохондрий, которые отсутствуют при болезни Шарко-Мари-Тута. Если такую привязку удастся восстановить, она сможет предотвратить или отсрочить потерю мотонейронов, которая постепенно парализует многих пациентов с этим генетическим заболеванием.Но исследователи видят потенциальное применение пептидных ингибиторов помимо болезни Шарко-Мари-Тута, например, для уменьшения повреждения тканей, которое возникает, когда кислород возвращается в сердце после сердечного приступа или в мозг после инсульта.
«Восстановление притока кислорода очень важно после сердечного приступа или инсульта», — сказал Дорн. «Но вы также получаете огромную волну гибели клеток, когда кислород внезапно возвращается в ткани тела, такие как сердце или мозг».Приток кислорода обратно в ткани вызывает приток кальция в связанные митохондрии.
Большое количество кальция, поступающего в митохондрии, также вызывает приток воды. Подобно переполненному водяному шарику, митохондрии лопаются, что приводит к гибели клетки.
Но, предположил Дорн, если этот тип привязки удастся подавить, это предотвратит внезапный приток кальция и защитит митохондрии от разрушения.«Эти пептиды — две стороны одной медали», — сказал Дорн. Мутации, нарушающие привязку, вызывают нейродегенеративное заболевание.
Мы хотели бы поощрять привязку в этом случае. Но есть и другие ситуации, когда привязка является деструктивной, и мы хотели бы иметь возможность ненадолго прервать ее, а затем вернуться в нормальное состояние. показали, что эти пептиды могут влиять на связывание митохондрий в клетках, выращенных в лаборатории, и теперь мы работаем над их тестированием на мышиных моделях болезней ».