Теперь исследователи из Медицинского центра Векснера при Университете штата Огайо обнаружили новое соединение, которое может быть разработано в качестве противогрибкового препарата для лечения гистоплазмоза и криптококкоза, двух типов грибковых инфекций, которые обладают естественной лекарственной устойчивостью.Как правило, люди с ослабленной иммунной системой более склонны к развитию опасных для жизни грибковых инфекций. Однако переносимый воздухом гриб Histoplasma capsulatum, вызывающий гистоплазмоз, может инфицировать и здоровых людей.
«Гистоплазмоз — необычное грибковое заболевание, потому что заразиться может любой человек, а не только люди с ослабленной иммунной системой. Как и туберкулез, гистоплазма заражает здоровых хозяев, поражает их легкие и может годами бездействовать в иммунных клетках, позже вызывая болезнь реактивации», — сказал он. Чад Рэппли, доктор философии, микробиолог из Центра биологии микробного интерфейса в Медицинском центре Векснера штата Огайо и в отделении микробных инфекций и иммунитета Медицинского колледжа штата Огайо. «Так что это непризнанная угроза общественному здоровью, и на какое-то время потребуются более эффективные варианты лечения».
По оценкам, ежегодно в Соединенных Штатах Америки заражается гистоплазмой около 100 000 человек. Большинство из них содержится в иммунной системе организма, но каждый год у нескольких тысяч человек разовьется хроническое или опасное для жизни гистоплазмозное заболевание, требующее госпитализации и лечения противогрибковыми препаратами.
Противогрибковые препараты, которые в настоящее время используются для лечения инфекции, обладают нежелательными токсическими побочными эффектами, требующими наблюдения врача, и, возможно, их нужно будет принимать в течение недель или месяцев.«Гистоплазма особенно хороша для того, чтобы избежать обнаружения иммунной системой организма и выжить после иммунного ответа», — сказала Джессика Эдвардс, доктор философии, научный сотрудник Университета штата Огайо.Респираторный гистоплазмоз проявляется гриппоподобными симптомами, что часто затрудняет диагностику. Рэппли говорит, что у людей с гистоплазмозом ошибочно диагностировали простуду, грипп и даже рак легких. «Это зависит от того, насколько врач знаком с гистоплазмозом», — сказал он.
Заинтригованный проблемами поиска нового лекарства, которое нацелено на грибок без вреда для человека-хозяина, в 2012 году Рэппли получил пилотное финансирование от Центра клинических и трансляционных наук штата Огайо (CCTS) и Программы готовности общественного здравоохранения к инфекционным заболеваниям (PHPID). ).Команда Рэппли провела поиск в библиотеке коммерчески доступных небольших молекул, используемых другими исследователями, чтобы найти новые противовирусные или противораковые препараты. Они выполнили высокопроизводительный фенотипический скрининг 3600 соединений в поисках агентов, которые ингибируют грибковые, но не человеческие клетки.
Чтобы ускорить процесс отбора, Рэппли и Эдвардс сконструировали клетки Histoplasma с флуоресцентным белком, который заставлял клетки светиться красным, находясь внутри живого макрофага — типа иммунных клеток млекопитающих, которые атакует Histoplasma и в которых она воспроизводится.По мере того, как количество грибковых клеток внутри макрофага увеличивалось, увеличивалась и флуоресценция, и, следовательно, клетки становились ярче.
Однако, когда макрофаг подвергался действию активного соединения, препятствующего воспроизведению гистоплазмы, он сохранял тот же уровень яркости. Это позволило ученым быстро определить эффективность и токсичность лекарственного препарата-кандидата в естественной среде.«Мы не только смогли визуально проверить тысячи соединений всего за несколько недель, но также смогли измерить воздействие соединения на настоящую живую клетку-хозяин», — сказал Эдвардс.Команда сузилась до основного кандидата по имени 41F5, который в 60 раз более токсичен для грибковых клеток, чем человеческие.
Их работа была опубликована в сентябрьском выпуске «Антимикробные агенты и химиотерапия».В настоящее время команда работает с Вернером Тьярксом, доктором философии, химиком в области медицины из штата Огайо, чтобы выяснить, можно ли улучшить профиль селективности и токсичности для дополнительных испытаний. Рэппли также работает с Управлением коммерциализации технологий (TCO) штата Огайо, чтобы потенциально коммерциализировать производные от 41F5.
«Здесь, в США и во всем мире, есть люди, страдающие гистоплазмозом различной степени, которым нужен более безопасный и лучший вариант лечения. Результаты и методы нашего пилотного исследования очень обнадеживают, и я надеюсь, что при дополнительном финансировании со стороны национальных институтов здоровья, мы сможем продолжать двигаться ускоренными темпами », — сказал Рэппли.
Споры Histoplasma capsulatum встречаются на большом участке Среднего Запада и юга США. По оценкам экспертов, 80 процентов людей, живущих в этом регионе, подверглись воздействию, и что почти от 10 до 25 процентов всех больных СПИДом, живущих в этих регионах, заболеют гистоплазмозной инфекцией.
При вдыхании грибковые клетки могут вызывать симптомы, похожие на инфекцию верхних дыхательных путей, а тяжесть заболевания зависит от того, сколько спор вдыхается. В редких случаях гистоплазмоз может вызвать слепоту, боль в суставах или опасные для жизни осложнения, включая менингит и проблемы с сердцем.