«Это открытие демонстрирует, что клинические исследования могут иметь большое влияние на диагностику пациентов с недиагностированным заболеванием и влиять на клиническое ведение пациентов и членов их семей», — сказала автор исследования Дана Вузман, доктор философии, содиректор Brigham Genomic Medicine. Программа.
TAAD — относительно редкое заболевание (им страдает около 15000 человек в США).S. каждый год), при котором стенки аорты, несущей кровь от сердца к остальным частям тела, ослабевают. Когда кровь перекачивается, аорта может вздуваться, вызывая аневризму, или разрыв, вызывая расслоение и опасное для жизни внутреннее кровотечение.
Определенные факторы риска, такие как курение, возраст и прибавка в весе, могут увеличить риск TAAD, но в некоторых случаях TAAD вызывается основным генетическим заболеванием, таким как синдром Марфана (заболевание соединительной ткани), и может возникать. когда пациент молод.
В случае семьи, обследованной Программой геномной медицины Бригама (BGMP), первичный пациент дал отрицательный результат на генетические мутации, вызывающие синдром Марфана, а также на все другие мутации, которые, как известно, вызывают TAAD. В ноябре 2013 года BGMP выполнила полногеномное секвенирование двух двоюродных братьев и сестер в семье с TAAD, чтобы идентифицировать причинный ген.
Старший автор исследования Натан О. Stitziel, доктор медицинских наук, кардиолог и доцент кафедры медицины и генетики Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге.
Луи провел анализ совместной сегрегации (сравнивая генетические мутации, общие и не общие для членов семьи с заболеванием и без него), который выявил семь мутаций-кандидатов, включая мутацию в гене лизилоксидазы (LOX), фермента, который связывает коллаген и эластин — два структурных компонента, составляющих артериальную стенку.
Затем Ститциэль разработал сотрудничество с Робертом П. Мехам, доктор философии, профессор клеточной биологии и физиологии Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи использует CRISPR / Cas9 для репликации той же мутации LOX у мышей.
Исследователи Вашингтонского университета показали, что мыши с двумя копиями мутировавшего гена погибли от разрыва аорты. У мышей с одной копией гена были обнаружены признаки разрушения волокон коллагена и эластина.
«Мы воспользовались технологией CRISPR / Cas9, чтобы изучить эффекты этой конкретной мутации», — сказал Ститциэль. «Теперь у нас есть модель на животных, на которой мы можем протестировать терапию, относящуюся к этой форме TAAD, и понять поведение этого фермента на очень конкретной модели человеческого заболевания."
У гена LOX есть еще одно свойство, представляющее большой интерес для исследовательской группы: известно, что он связывает медь.
Мутация в семье может означать, что они плохо связывают медь. Клиницисты и исследователи будут работать вместе, чтобы оценить возможные возможности лечения на основе этого понимания, в том числе, может ли добавление меди в рацион изменить риск для тех, кто несет мутацию.
Они также следят за следующими шагами, чтобы добавить LOX в панель генов, которые проверяются при подозрении на унаследованную форму TAAD.
«Когда мы обнаружили этот причинный ген и смогли раскрыть его семье, это был эмоциональный момент», — сказала Наташа Франк, доктор медицинских наук, клинический генетик из BWH, которая лечила нескольких членов семьи. «Используя генетическое секвенирование, мы смогли ответить на вопрос, который раньше было невозможно решить, и потенциально изменили жизнь членов семьи, которые теперь могут быть проверены на наличие мутаций в этом гене."