Итоги исследования: сентябрь. 30 в журнале Nature, считается первым, кто идентифицировал изменения в гене IRS2, которые могут объяснить, почему у некоторых пациентов наблюдается длительная реакция на класс противораковых препаратов, известных как ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), исследователи сказать. Ингибиторы EGFR цетуксимаб и панитумумаб являются одними из наиболее распространенных средств таргетной терапии, которые в настоящее время используются для лечения поздней стадии колоректального рака.
Мышам с трансплантатом опухоли, которых прозвали «аватарами», потому что они выступают в качестве дублеров для экспериментов на людях, в их тела имплантированы крошечные кусочки человеческой опухолевой ткани. Они потенциально дают ученым возможность изучить генетику и реакцию на терапию отдельных опухолей в среде, которая больше напоминает опухоли пациентов.
В своем новом анализе 129 колоректальных аватаров мышей, а также 55 других образцов опухолей человека, Виктор Велкулеску, М.D., Ph.D., и его коллеги определили все известные генетические мутации, связанные с устойчивостью к ингибиторам EGFR, сообщают они, а также обнаружили новые механизмы ответа на эту терапию.
По словам Велкулеску, профессора онкологии и патологии в школе Университета Джонса Хопкинса, успех исследования в воспроизведении более ранних результатов, а также в раскрытии новых механизмов реакции на ингибирование EGFR, предполагает, что аватары могут когда-нибудь сыграть важную роль в разработке индивидуализированного лечения пациентов. доктор медицины и содиректор программы биологии рака онкологического центра Киммела.
Они также могут быть полезны, помогая фармацевтическим компаниям быстрее тестировать новые методы лечения рака и их комбинации.
«Это исследование демонстрирует, что аватары могут обеспечить систематический способ оценки таргетных методов лечения рака человека и связать эти реакции с лежащей в основе геномикой», — говорит Велкулеску. "Успешное лечение аватарами может помочь в разработке новых методов лечения отдельных пациентов и в разработке лекарств."
Научный сотрудник онкологического центра Киммела Энико Папп, Ph.D., Автор исследования говорит, что аватары позволяют ученым увидеть, как генетически различные опухоли реагируют на конкретное лечение, без осложнений, связанных с испытаниями на людях. «Проблема с образцами опухолей из клинических испытаний заключается в том, что часто этих пациентов лечат с помощью нескольких методов лечения», — объясняет она. "Таким образом, трудно понять, связана ли реакция пациента напрямую с терапией, тестируемой в клиническом исследовании, или же они реагируют на другое вмешательство"."
По их словам, исследование Велкулеску, Паппа и его коллег считается одним из первых всеобъемлющих крупномасштабных геномных анализов аватаров опухолевых трансплантатов. После обработки аватаров ингибитором EGFR цетуксимабом ученые обнаружили ранее неизвестные мутации в генах ERBB2 (четыре опухоли), EGFR (одна опухоль), FGFR1 и PDGFRA (по четыре опухоли) и MAP2K1 (одна опухоль), которые, по-видимому, производили эти опухоли устойчивы к цетуксимабу с самого начала лечения.
Исследовательская группа заявляет, что они обнаружили генетические изменения в EGFR у двух пациентов, которые помогли опухоли приобрести устойчивость после предыдущего лечения цетуксимабом.
По словам Паппа, открытие мутаций IRS2, которые делают колоректальный рак более чувствительным к цетуксимабу, было неожиданным.
В семи опухолях (10%) изменения гена IRS2 были связаны со стабильными или сокращающимися опухолями при лечении цетуксимабом.
«Хотя было известно много механизмов резистентности, до этого исследования не было никаких известных механизмов чувствительности», — объясняет Папп. "Похоже, что лишь небольшое количество пациентов имеет долгосрочный ответ на такую терапию против EGFR, и этот ген, вероятно, будет одной из основных причин, почему они это делают."
Папп добавляет, что необходимо крупномасштабное клиническое испытание, чтобы узнать, может ли IRS2 быть хорошим маркером для определения того, будет ли пациент хорошо реагировать на терапию цетуксимабом.
Исследователи обнаружили, что более двух третей (77 процентов) аватаров имели генетические мутации, которые потенциально можно было бы лечить с помощью существующих лекарств.
Они протестировали комбинации ингибиторов EGFR и других препаратов, нацеленных на гены устойчивости, на разных типах опухолей и обнаружили, что в каждом случае комбинированное лечение работает лучше, чем одно лекарство при подавлении роста опухолей.
Велкулеску говорит, что этот тип тестирования может помочь врачам найти конкретные комбинации лекарств для лечения уникальных видов рака у своих пациентов. «Что происходит сейчас, так это то, что существует так много потенциальных комбинаций лекарств и так много этих генетических изменений, что трудно разработать традиционные клинические испытания, чтобы проверить их все», — отмечает он. "Но в конечном итоге это может быть та информация, которую вы захотите быстро найти, сравнить геномный профиль отдельного пациента с генетическими данными, собранными при чувствительных или устойчивых формах рака, и использовать эту информацию для помощи в выборе терапии."