Результаты исследования исследователей онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела, описанного 6 марта в журнале Blood, показывают, что две дозы TTT-3002 в день устраняют лейкозные клетки в группе мышей в течение 10 дней. Лечение было не хуже, чем у аналогичных препаратов, при непосредственном сравнении.
Более 35 процентов пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) имеют мутацию в гене FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3). Нормальные гены FLT3 вырабатывают фермент, который сигнализирует стволовым клеткам костного мозга о делении и пополнении.
Но когда у некоторых пациентов с ОМЛ происходит мутация FLT3, фермент остается постоянно, вызывая быстрый рост лейкозных клеток и вызывая рецидив заболевания после лечения.
Многие исследователи разрабатывают и тестируют препараты, предназначенные для блокирования пролиферации фермента FLT3, некоторые из которых в настоящее время проходят клинические испытания. По словам Дональда Смолла, до сих пор их эффективность была ограничена.D., Ph.D., профессор онкологии Кайла Хейдока и директор детской онкологии Университета Джонса Хопкинса. Смолл возглавил группу исследователей, которые десять лет назад клонировали ген FLT3 и связали его с лейкемией.
«Мы очень взволнованы по поводу TTT-3002, потому что в наших тестах он оказался самым сильным ингибитором FLT3 на сегодняшний день», — говорит Смолл. «Он показал активность против FLT3-мутировавших клеток, взятых у пациентов, и с минимальной токсичностью для нормальных клеток костного мозга, что делает его новым многообещающим кандидатом для лечения ОМЛ."
В серии экспериментов с препаратом Смолл, научный сотрудник Хейли Ма, доктор философии.D., и другие обнаружили, что количество TTT-3002, необходимое для блокирования активности FLT3 в клеточных линиях лейкемии человека, было в шесть-семь раз ниже, чем для самого мощного ингибитора, который в настоящее время проходит клинические испытания. TTT-3002 также ингибировал белки, вырабатываемые генами дальше по сигнальному пути FLT3, включая STAT5, AKT и MAPK, и проявлял активность против наиболее часто встречающихся мутаций FLT3, FLT3 / ITD и FLT3 / D835Y.
Многие противораковые препараты в настоящее время неэффективны против мутаций FLT3 / D835Y.
Когда команда Джона Хопкинса протестировала препарат на мышиной модели лейкемии, они обнаружили, что он не только устраняет присутствие лейкозных клеток в течение 10 дней лечения, но и что мыши жили в среднем более 100 дней после лечения, чтобы изучить завершение и возобновление нормальной деятельности костного мозга. Напротив, мыши, получавшие плацебо, умирали в среднем через 18 дней после лечения.
Дополнительные исследования показали, что ТТТ-3002 действует так же, как сорафениб, другой ингибитор FLT3, при лечении лейкозных мышей, и что препарат был токсичным для образцов лейкозных клеток, взятых у вновь диагностированных и рецидивирующих пациентов с ОМЛ, но не влиял на взятые нормальные клетки костного мозга. от здоровых доноров.
По словам Смолла, однократная доза лекарства вызвала более чем 90-процентное ингибирование передачи сигнала FLT3, которое длилось 12 часов.