«Большинство ER-положительных раковых опухолей молочной железы — это не одна опухоль, а скорее семейство родственных опухолей, называемых« субклонами », — сказал старший автор д-р. Мэтью Эллис, профессор и директор Центра груди им. Лестера и Сью Смит в Бэйлоре. "Опухоли похожи на большую семью. Семья имеет одинаковое генетическое происхождение — одни и те же родители, но каждый член семьи имеет разные генетические характеристики.
Братья и сестры явно индивидуальны, но они также связаны. Когда мы лечим опухоль ингибиторами ароматазы, терапией с депривацией эстрогена, которая снижает уровень эстрогена, необходимый для роста опухоли, мы создаем ситуацию, когда некоторые члены семейства опухолей могут сохраняться и расти, в то время как другие погибают.
Выжившие члены семейства опухолей, вероятно, вызовут в будущем проблемы с рецидивом."
Хотя исследователи тщательно изучили генетическую гетерогенность рака груди в необработанных образцах, они мало знали о том, как ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, анастрозол и экземестан, влияют на генетическое разнообразие опухоли.
«В этом исследовании мы представляем первый ответ на этот вопрос, изучая 22 опухоли рака молочной железы человека, запланированные на операцию», — сказал Эллис. «Чтобы уменьшить размер опухоли перед операцией, мы лечили опухоли эстроген-депривационной терапией в течение четырех месяцев. Затем опухоли были удалены хирургическим путем.
Мы очень подробно проанализировали влияние эстроген-депривационной терапии на паттерны генных мутаций опухолей путем изучения всей геномной структуры — всего генома — каждой опухоли на биопсиях, взятых до и после эстроген-депривационной терапии."
«В образцах после обработки мы обнаружили много новых мутаций или обогащение мутаций, присутствующих на низких уровнях в образцах до лечения», — сказал Эллис. "Это означает, что под воздействием экологического стресса лечения опухоли порождают новые субклоны, которые впоследствии могут выживать и расти, несмотря на терапию, и именно поэтому мы испытываем трудности с лечением ER-положительного рака молочной железы. Мы нашли этот результат для большинства изученных нами ER-положительных раковых опухолей молочной железы."
Большинство изученных исследователями опухолей рака молочной железы состояли из нескольких субклонов с общим происхождением — все они были членами одного семейства опухолей. Но исследователи также обнаружили, что у некоторых пациентов было более одной опухоли разного происхождения.
«Несмотря на то, что у каждого пациента в этом исследовании была диагностирована только одна опухоль, изучение генома рака позволило нам увидеть, что в некоторых случаях у пациента на самом деле были две отдельные опухоли, растущие близко друг к другу.
Мы называем это «коллизионными опухолями», — сказал первый автор д-р. Кристофер Миллер, исследовательский факультет Института генома Макдоннелла Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
В этих случаях две отдельные опухоли были похожи на «две неродственные семьи, растущие так близко друг к другу, что их изначально неправильно идентифицировали как единую семью», — сказал Эллис.
Недиагностированные коллизионные опухоли могут объяснить, почему иногда опухоли с начальным хорошим прогнозом имеют неожиданный рецидив после хирургического лечения.
В одной из 22 опухолей исследователи обнаружили ER-отрицательные опухолевые клетки, которые скрывались внутри преимущественно ER-положительной опухоли. «К концу четырех месяцев терапии — поскольку лечение уменьшило ER-положительную опухоль — мы смогли обнаружить эту вторую ER-отрицательную опухоль и лечить ее в соответствии с ее природой до того, как она вырастет», — сказал Эллис. "Без этого подхода эта ER-отрицательная опухоль никогда не была бы диагностирована на ранней стадии и не подверглась лечению."
«Если у пациента с раком груди хирургическим путем удалена опухоль, невозможно будет обнаружить клетки с генетической структурой, которая, скорее всего, приведет к рецидиву», — сказал Эллис. «Но, с другой стороны, если мы начнем с лечения опухоли ингибиторами ароматазы перед операцией в течение нескольких месяцев, чтобы мы могли отслеживать поведение этой опухоли, мы получили бы более полную картину рака. Мы потенциально можем обнаружить субклоны, которые могут вызвать рецидив в будущем."
«Наши результаты показывают, что изучения генетического состава опухоли при постановке диагноза недостаточно — периодическое сканирование генома в нескольких образцах биопсии, чтобы понять, как он меняется, может помочь нам разработать соответствующие стратегии лечения», — сказал Миллер.
«Результаты подчеркивают важность правильного дизайна испытаний в сочетании с накоплением образцов и аннотациями в рамках клинических испытаний для того, чтобы в конечном итоге прийти к лучшему пониманию болезни и ее лечения», — сказал старший автор д-р.
Элейн Р. Мардис, Роберт Э. и Луиза Ф. Данн, заслуженный профессор медицины и содиректор Института генома Макдоннелла Медицинской школы Вашингтонского университета.
Лечение ингибиторами ароматазы перед операцией может иметь преимущества для пациентов. «Поскольку лечение уменьшает опухоль, пациенты с большей вероятностью перенесут операцию по сохранению груди», — сказал Эллис.