Разблокировка барьера: удивительная роль жирных кислот омега-3 в поддержании закрытого гематоэнцефалического барьера

В сообщении в выпуске Neuron от 3 мая команда под руководством Чэнхуа Гу, доцента нейробиологии Гарвардской медицинской школы, описывает первое молекулярное объяснение того, как барьер остается закрытым за счет подавления трансцитоза — процесса транспортировки молекул через клетки в везикулах. , или маленькие пузыри. Они обнаружили, что образование этих везикул ингибируется липидным составом клеток кровеносных сосудов в центральной нервной системе, который включает баланс между жирными кислотами омега-3 и другими липидами, поддерживаемый транспортным белком липидов Mfsd2a.

Хотя гематоэнцефалический барьер является важным эволюционным механизмом, защищающим центральную нервную систему от повреждений, он также представляет собой серьезное препятствие для доставки терапевтических соединений в мозг.
Блокирование активности Mfsd2a может быть стратегией доставки лекарств через барьер в мозг для лечения ряда заболеваний, таких как рак мозга, инсульт и болезнь Альцгеймера.
«Это исследование представляет первый четкий молекулярный механизм того, как низкая скорость трансцитоза достигается в кровеносных сосудах центральной нервной системы, чтобы гарантировать непроницаемость гематоэнцефалического барьера», — сказал Гу. "Мы еще многого не знаем о том, как регулируется барьер. Лучшее понимание механизмов позволит нам начать манипулировать им с целью безопасного и эффективного введения терапевтических средств в мозг."

Гематоэнцефалический барьер состоит из сети эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды центральной нервной системы. Эти клетки связаны плотными контактами, которые препятствуют прохождению между ними большинства молекул, в том числе многих лекарств, нацеленных на заболевания головного мозга.

В исследовании 2014 года, опубликованном в Nature, Гу и его коллеги обнаружили, что ген и кодируемый им белок, Mfsd2a, ингибирует трансцитоз и имеет решающее значение для поддержания гематоэнцефалического барьера. Мыши, у которых отсутствовал Mfsd2a, который обнаруживается только в эндотелиальных клетках центральной нервной системы, имели более высокую скорость образования пузырьков и неплотных барьеров, несмотря на наличие нормальных плотных контактов.

Неблагоприятные условия
В текущем исследовании Гу, Бенджамин Андреоне, студент неврологии Гарвардской медицинской школы, и их коллеги изучали, как Mfsd2a поддерживает гематоэнцефалический барьер.

Mfsd2a — это белок-переносчик, который перемещает липиды, содержащие DHA, жирную кислоту омега-3, содержащуюся в рыбьем жире и орехах, в клеточную мембрану. Чтобы проверить важность этой функции для барьера, команда создала мышей с мутированной формой Mfsd2a, у которых одна замена аминокислоты прекращает его способность транспортировать DHA. Они вводили этим мышам флуоресцентный краситель и наблюдали протекающие гематоэнцефалические барьеры и более высокие скорости образования пузырьков и трансцитоза — зеркальное отображение мышей, у которых полностью отсутствовал Mfsd2a.
Сравнение липидного состава эндотелиальных клеток в капиллярах головного мозга с липидными клетками в капиллярах легких, которые не обладают барьерными свойствами и не экспрессируют Mfsd2a, показало, что в эндотелиальных клетках головного мозга уровни DHA- примерно в два-пять раз выше. содержащие липиды.

Дополнительные эксперименты показали, что Mfsd2a подавляет трансцитоз, ингибируя образование кавеол — типа пузырьков, которые образуются, когда небольшой сегмент клеточной мембраны защемляется на себе. Как и ожидалось, мыши с нормальным Cav-1, белком, необходимым для образования кавеол, и которым не хватало Mfsd2a, демонстрировали более высокий трансцитоз и неплотные барьеры. Однако мыши, у которых отсутствовали Mfsd2a и Cav-1, имели низкий трансцитоз и непроницаемые гематоэнцефалические барьеры.

«Мы думаем, что, встраивая DHA в мембрану, Mfsd2a коренным образом меняет состав мембраны и делает ее неблагоприятной для образования кавеол этого особого типа», — сказал Андреоне. «Несмотря на то, что десятилетия назад мы наблюдали низкую скорость образования пузырьков и трансцитоза в клетках гематоэнцефалического барьера, это первый раз, когда клеточный механизм может объяснить это явление."
Раскрывая роль Mfsd2a и то, как он контролирует трансцитоз в центральной нервной системе, Гу и ее коллеги надеются пролить свет на новые стратегии открытия барьера и позволить лекарствам проникать в мозг и оставаться в нем. В настоящее время они проверяют эффективность антитела, которое потенциально может временно блокировать функцию Msfd2a, и возможность использования кавеол-опосредованного трансцитоза для перемещения терапевтических средств через барьер.
«Многие лекарства, которые могут быть эффективными против заболеваний головного мозга, с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер», — сказал Гу. «Подавление Mfsd2a может быть дополнительной стратегией, которая позволяет нам увеличивать трансцитоз и доставлять такие грузы, как антитела против бета-амилоида или соединения, которые избирательно атакуют опухолевые клетки.

Если мы сможем преодолеть барьер, удар будет огромным."
Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения (гранты F31NS090669, NS092473), докторской стипендией Махони, Медицинским институтом Говарда Хьюза, стипендией Канеба, исследовательской инициативой Fidelity Biosciences и биомедицинским ускорителем Гарварда Блаватника.
Дополнительные авторы: Брайан Вай Чоу, Александра Тата, Батист Лакост, Айял Бен-Цви, Кевин Баллок, Эми А. Дейк, Дэвид Д. Джинти и Клэри Би.

Clish.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *