Термин ферроптоз был впервые введен в употребление в 2012 году. Он происходит от греческого слова ptosis, означающего «падение», и ferrum, латинского слова «железо», и описывает форму регулируемой некротической гибели клеток, в которой железо играет важную роль. роль. «Отдельные механизмы, участвующие в этом типе гибели клеток, остаются изученными лишь частично, и наши открытия вносят важный вклад в лучшее понимание гибели ферроптозных клеток», — говорит руководитель исследования доктор Маркус Конрад, возглавляющий исследовательскую группу в Институте. генетики развития в Центре им.
Гельмгольца в Мюнхене.Вместе со своей командой и коллегами из Университета Питтсбурга он смог показать, что ACSL4, фермент, участвующий в метаболизме жирных кислот, играет центральную роль в ферроптозе.
Чтобы сработал летальный механизм, в мембранах должно присутствовать определенное количество специфических молекул окисленных липидов. «Acsl4 критически участвует в формировании клеточного липидного состава, накапливая больше полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот в клеточных мембранах, обеспечивая тем самым исходный материал для генерации летальных липидных сигналов, вызывающих ферроптоз», — объясняет аспирант Себастьян Долл, первый автор одного из двух исследований. «Ранее предполагалось, что железозависимое окисление липидов происходит случайным образом; однако наши данные теперь демонстрируют, что ACSL4 вносит центральный вклад в формирование сигналов гибели окисленных липидов при ферроптозе».Возможные применения для лечения рака и нейродегенеративных заболеваний.Хотя термин «клеточная смерть» обычно рассматривается как неблагоприятное событие и поэтому имеет довольно негативный образ, было показано — особенно в контексте рака — что избирательное разрушение аберрантных клеток жизненно важно для человеческого организма.
Поэтому ученые изучили роль ACSL4 в этом контексте. Они показали, что подмножество клеток рака молочной железы (то есть тройные отрицательные клетки рака молочной железы), которые не продуцируют ACSL4, чрезвычайно устойчивы к ферроптозу, в то время как те, которые экспрессируют фермент, очень чувствительно реагируют на индукцию ферроптоза. «Это очень интересное открытие, учитывая тот факт, что присутствие ACSL4 определяет, могут ли клетки вступить на путь ферроптоза», — объясняет доктор Хосе Педро Фридманн Анджели, который принимал активное участие в обоих исследованиях. Таким образом, по его словам, вполне вероятно, что эта молекула может быть использована в качестве биомаркера при стратификации больных раком.
Исследователи также представили первый молекулярный подход для воздействия на ACSL4 в сигнальном пути. В модельном эксперименте с использованием тиазолидиндионов, класса активных соединений, обычно используемых при лечении диабета, им удалось замедлить процесс ферроптоза.
«Наше интригующее понимание того, что фермент ACSL4 играет существенную роль в процессе гибели клеток, дает новые подсказки для пока еще не известных терапевтических подходов к подавлению ферроптоза при дегенеративных заболеваниях или индукции ферроптоза при некоторых опухолевых заболеваниях», — говорит руководитель исследования доктор Конрад. В частности, исследователи говорят, что опухоли, которые иначе очень трудно вылечить с помощью стандартной химиотерапии, могут подойти для терапии ферроптоза.