Комбинация препаратов, 5-азацитидина и бутирата ингибитора HDAC, снижает количество раковых стволовых клеток и улучшает выживаемость в животной модели рака груди, сообщают они в журнале Cancer Research. В одиночку ни то, ни другое не было эффективным.
«Современная химиотерапия не убивает стволовые клетки, которые являются исходными клетками, а убивает только опухолевую массу», — сказал доктор Мутусами Тангараджу, биохимик из отделения биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Джорджии и онкологического центра Джорджии. Университет Августы.«Эту комбинацию, возможно, следует рассмотреть для всех пациентов с раком груди, потому что их общим знаменателем являются раковые стволовые клетки», — сказал Тангараджу, автор исследования.
Эти два препарата в настоящее время используются вместе для повышения эффективности другого агента, тамоксифена, который обычно используется для лечения рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена. Около 70 процентов случаев рака груди имеют рецепторы этого полового гормона. Тамиксофен снижает уровень эстрогена, блокируя его рецептор, и клинический опыт показывает, что дополнительные препараты уменьшают рецидивы у этих женщин.
В лаборатории Тангараджу есть доказательства того, что два дополнительных препарата напрямую влияют как минимум на два ключевых способа, которые позволяют стволовым клеткам вызывать рак груди, включая миоэпителиальные клетки, которые позволяют ему распространяться на кости, легкие и другие. Они, по-видимому, помогают нормализовать возникающую измененную экспрессию генов и блокируют сигналы, стимулирующие рост.Препарат 5-азацитидин является ингибитором гена DNMT1.
Исследовательская группа Тангараджу ранее сообщала в журнале Nature Communications, что ген необходим для поддержания нормальных стволовых клеток груди и здоровой ткани груди, а также раковых стволовых клеток. DNMT1 гораздо более выражен при раке груди, чем в здоровой груди взрослого человека. Высокие уровни DNMT1 снижают экспрессию гена ISL1, естественного супрессора опухолей и механизма контроля стволовых клеток.
Фактически, когда ученые MCG заблокировали ген DNMT1 в модели рака груди, он устранил около 80 процентов опухолей груди, особенно самых агрессивных.Также при раке груди сверхэкспрессируются сигнальные молекулы RAD51AP1 и SPC25, которые обычно помогают восстановить тип повреждения ДНК, который может вызвать рак. Но перед лицом рака и лечения рака обе молекулы вместо этого способствуют росту и распространению раковых клеток. Бутират, который присутствует в большом количестве в грудном молоке, блокирует чрезмерный уровень этих молекул, которые рак теперь использует для поддержки своего роста.
Их работа была проделана на мышиных моделях рака груди, а результаты были получены на клеточной линии рака груди человека.Исследования также предоставили больше доказательств — по крайней мере, на их моделях на животных — того, почему стволовые клетки являются важной мишенью. Обычно стволовые клетки образуют клетки-предшественники, которые образуют определенные клетки, составляющие грудь.
Но изменение динамики, которое может привести к раку, такое как изменение экспрессии генов, которое может происходить естественным путем или в ответ на возраст, факторы окружающей среды, такие как сигаретный дым и другие канцерогены или заболевания, означает, что раковые стволовые клетки могут вызывать как опухоль, так и опухоль. а также миоэпителиальные клетки, которые в этом сценарии вместо этого способствуют метастазированию. Клетки-предшественники напрямую не образовали эту заблудшую форму мышечноподобных клеток.Интересно, что уязвимость к этим так называемым эпигенетическим изменениям, которые вызывают рак, вероятно, также делает полученные раковые стволовые клетки чувствительными к комбинированной терапии 5-азацитидин / бутират, сказал Тангараджу.По словам Тангараджу, рецидив возникает примерно у 20-45 процентов пациентов и может произойти даже через десятилетия после первоначального диагноза.
Пациенты, у которых риск рецидива является наиболее опасным, — это те, у которых рак груди был диагностирован на поздней стадии, и пациенты с HER2-положительным раком груди, что означает, что у них есть рецептор фактора роста, который способствует дальнейшему развитию рака.