Хотя варианты разбросаны по всему геному, ученые в основном игнорировали участки повторяющегося генетического кода, когда-то пренебрежительно называемые «мусорной» ДНК, в поисках различий, влияющих на здоровье и болезни человека.Новое исследование показывает, что вариации в этих повторяющихся областях, о которых не замечают, также могут повлиять на здоровье человека. Эти области могут влиять на стабильность генома и правильную функцию хромосом, которые упаковывают генетический материал, что приводит к повышенному риску рака, врожденных дефектов и бесплодия.
Результаты опубликованы в журнале Genome Research.«Вариации важны не только для того, как функционируют гены и белки, но они также могут возникать в некодирующих повторяющихся частях генома», — сказала Бет А. Салливан, доктор философии, старший автор исследования и доцент кафедры молекулярной биологии. биология и микробиология в Медицинской школе Университета Дьюка.«То, что мы обнаружили в этом исследовании, вероятно, является верхушкой айсберга», — сказал Салливан. «Возможны всевозможные функциональные последствия наличия вариаций в сложной повторяющейся части генома, о которых мы еще не знаем».
Несмотря на то, что последовательность человеческого генома была объявлена завершенной более десяти лет назад, она сохраняет несколько явных пробелов, особенно в повторяющихся последовательностях вокруг центромер, извилистых связях, которые удерживают пару хромосом вместе в гибкой Х-образной форме и координируют их движение. во время деления клеток.Эти центромеры последовательности, называемые сателлитной ДНК, состоят из блоков ровно 171 A, C, T и G, повторяющихся снова и снова для миллионов пар оснований. Исследователи когда-то полагали, что каждая хромосома содержит один участок этой сателлитной ДНК, который определяет, где будет располагаться ее центромера. Но несколько лет назад лаборатория Салливана обнаружила, что многие человеческие хромосомы обладают более чем одной из этих областей, и в зависимости от человека центромера может формироваться в любом месте.
В этом исследовании Салливан хотел посмотреть, как хромосома решает, где разместить свою центромеру, и строит ли один сайт «лучшую» центромеру, чем другой. Из 23 пар хромосом человека она сосредоточилась на 17-й хромосоме, которая структурно перестроена или видоизменена при многих различных формах рака и врожденных дефектах.
Во-первых, Салливан и ее команда объединили молекулярные и визуальные анализы, растянув хромосому на длинные волокна хроматина, которые были окрашены флуоресцентными зондами, чтобы отобразить вариацию геномной последовательности в двух разных областях сателлитной ДНК. Затем они посмотрели на каждую сателлитную область на наличие белков, необходимых для построения полностью функционирующей центромеры.
Исследователи обнаружили, что геномная вариация в одном из этих сателлитных участков ДНК — либо в размере, либо в последовательности его повторяющихся единиц из 171 пары оснований — в конечном итоге определяет, построена центромера на первичном или альтернативном сайте.Когда они опросили образцы из банка ДНК человека, они обнаружили, что около 70 процентов людей имеют небольшие вариации генома в первичном участке, в то время как 30 процентов имеют разную степень вариации. В большинстве случаев центромеры не строятся на первичном сайте, если он содержит вариации, а вместо этого собираются на «резервном» сайте поблизости. Но когда это происходит, результатом может быть дисфункциональная центромера, которая архитектурно несостоятельна, и нестабильная хромосома, которая может присутствовать в слишком большом или слишком малом количестве копий.
«Безмерно увлекательно думать, что вокруг так много людей, которые по сути представляют собой центромеры мозаики», — сказал Салливан. «Одна из их центромер, на одной из хромосом, потенциально может быть опасно нестабильной, и это может повлиять на их способность к воспроизводству или предрасположить к раку».В будущем Салливан планирует исследовать, насколько велик риск различные сателлитные области для тех, кто их несет, и, возможно, разработать способ использования этих последовательностей в качестве биомаркеров хромосомных дефектов, которые могут привести к заболеванию.