Исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати сообщают о своих результатах в исследовании, опубликованном в онлайн-журнале 7 октября. Авторы сосредотачиваются на белке под названием RhoA, GTPase, который служит в качестве молекулярного переключателя в цитоплазме клеток для контроля функции клеток.
Исследование показывает, что RhoA необходим для правильной регуляции клеточного процесса, называемого цитокинезом, на последней стадии клеточного деления в гемопоэтических клетках-предшественниках, которые продуцируют определенные типы клеток крови. Цитокинез помогает контролировать разделение и группировку генетического материала по мере деления клеток, чтобы решить их окончательную судьбу.Хотя исследование проводилось на мышах, исследователи заявили, что их результаты будут важны для будущих исследований различных заболеваний крови, иммунных расстройств и рака. Эти данные также могут быть полезны для исследования перспективных стратегий регенеративной медицины, в которых плюрипотентные стволовые клетки могут использоваться для восстановления или восстановления поврежденных тканей.
Одним из примеров является комбинированный иммунодефицит человека, который был связан с мутациями в пути RhoA. Иммунное расстройство делает людей очень восприимчивыми к инфекциям, с которыми их организм не может бороться, и его основная причина остается неясной.«Мы показываем, что дефицит RhoA вызывает гематопоэтическую недостаточность во всех линиях клеток крови и приводит к дефектным гематопоэтическим клеткам-предшественникам», — сказал И Чжэн, доктор философии, ведущий исследователь и директор экспериментальной гематологии и биологии рака в Cincinnati Children’s. «Это также важно для понимания таких заболеваний, как панцитопения, при которых люди не производят достаточно зрелых красных и белых кровяных телец и тромбоцитов.
В регенеративной медицине, похоже, необходимо искусно контролировать функцию RhoA, чтобы получить функциональные клетки крови».Чжэн и его коллеги провели серию экспериментов, чтобы подтвердить свои данные. Один из первых тестов включал в себя воздействие на гемопоэтические стволовые клетки костного мозга мышей стрессовых условий, которые, как известно, стимулируют выработку клеток крови.
Во время этого эксперимента исследователи отметили участие активной передачи сигналов RhoA во время образования гематопоэтических клеток-предшественников.Затем исследователи протестировали гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники мышей, у которых был отключен ген RhoA, что привело к истощению белка RhoA в этих клетках. В одном эксперименте стволовые клетки с дефицитом RhoA были трансплантированы другой группе мышей, чтобы увидеть, насколько хорошо они будут функционировать.
После трансплантации исследователи были удивлены, узнав, что гемопоэтические стволовые клетки с дефицитом RhoA демонстрируют долгосрочное приживление, но они не могут продуцировать мультипотентные гемопоэтические клетки-предшественники или более дифференцированные клетки крови. Вместо этого исследователи наблюдали скопление клеток-предшественников с более чем одним ядром (многоядерные клетки), которые не смогли завершить деление и подверглись запрограммированному некрозу — механизму гибели клетки.В последнем эксперименте исследователи смогли восстановить нормальную функцию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников путем восстановления RhoA в клетках.
Это привело к образованию многолинейных красных и белых кровяных телец.Чжэн и его коллеги долгое время изучали нарушения пути RhoA GTPase на предмет их роли в формировании рака, при котором активность RhoA часто повышена.
Команда также разработала перспективные низкомолекулярные ингибиторы для блокирования аномальных функций метаболических путей в качестве возможных новых целевых методов лечения различных видов рака.Чжэн сказал, что исследователи используют данные своей предыдущей работы наряду с текущим исследованием, чтобы искать новые стратегии борьбы с различными заболеваниями крови или иммунной системы.