Новое исследование Института Вистар показывает, как именно известный высокоселективный низкомолекулярный ингибитор теломеразы способен связываться с ферментом, открывая тем самым возможность разработки большего количества ингибиторов теломеразы, которые нацелены на этот карман теломеразы и могут быть клинически эффективными в самых разных формах. видов рака.Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Structure.Теломераза имеет решающее значение во время развития, потому что она способствует пролиферации клеток, позволяя клеткам преодолевать свой предел Хейфлика, или количество раз, когда популяция клеток будет делиться до тех пор, пока клеточное деление не остановится. Однако теломераза отключается у взрослых и в других случаях, когда рост ткани и, следовательно, деление клеток больше не требуется для предотвращения геномной нестабильности в не размножающихся нормальных клетках.
Поскольку неконтролируемое деление клеток является признаком рака, неудивительно, что раковые клетки реактивируют теломеразу как средство размножения. Эта реактивация происходит примерно в 90 процентах случаев рака, что делает теломеразу идеальной мишенью.
Хотя в прошлом были разработаны низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на теломеразу, точный механизм действия любого из этих ингибиторов неясен. Более того, усилиям по повышению эффективности этих соединений против теломеразы посредством химических модификаций препятствует отсутствие структурных данных.«До этого момента определение того, как низкомолекулярный ингибитор может остановить способность теломеразы способствовать делению клеток, было похоже на то, чтобы иметь блокировку, но не знать, какой ключ использовать», — сказал Эммануэль Скордалакес, доктор философии, доцент кафедры гена.
Программа экспрессии и регулирования в Институте Вистар и ведущий автор исследования. «С помощью этого исследования мы точно определили, как ключ должен входить в замок».Скордалакес и его коллеги сосредоточили свои исследования на обратной транскриптазе теломеразы (TERT), ключевой субъединице теломеразы, которая разделена на четыре отдельных домена: РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец.
Ученые обнаружили, что экспериментальный ингибитор теломеразы под названием BIBR1532 связался с карманом на внешней поверхности домена теломеразы большого пальца. Авторы также показали, что блокирование этого кармана препятствует правильной сборке теломеразы, что приводит к частично активному ферменту, укорочению теломер и открытию хромосом. Когда это происходит, раковые клетки вынуждены приостанавливать пролиферацию и старение — состояние покоя — чтобы предотвратить геномную нестабильность.
«Ингибиторы теломеразы были тщательно изучены, но механизм действия низкомолекулярных ингибиторов трудно объяснить из-за отсутствия данных о структуре теломеразы», - сказал Скордалакес. «Это первый раз, когда был опубликован ингибитор теломеразы, связанный с теломеразой, и мы надеемся, что наша лаборатория и многие другие смогут использовать эти результаты для разработки лучших ингибиторов теломеразы, которые однажды могут стать клинически доступными для лечения рака».