Несмотря на катастрофические последствия чрезмерных размеров органов, исследователи только начали раскрывать схему сигналов, управляющих ростом.
То, что они действительно знают, в значительной степени связано с генами крошечной плодовой мушки Drosophila melanogaster. За прошедшие годы биологи удалили или подавили десятки тысяч генов в геноме мух, удачно назвав каждый по необычным характеристикам, которые демонстрируют полученные мутанты.
Делеции в гене, известном как Hippo, приводят к появлению мух с необычно большими органами. Точно так же дефекты в гене Йорки приводят к появлению мух с поразительно маленькими органами.
Теперь исследователи Duke показали, что другой ген, который носит явно более устойчивое прозвище Раф, может действовать как своего рода переключатель, который включает Йорки, заставляя мухи сердца расти больше. Они обнаружили, что эти сердца увеличиваются за счет увеличения размера уже существующих сердечных клеток, а не за счет добавления новых.
Наши гены достаточно похожи, поэтому исследование на мухах дает представление об опасном увеличении сердца у людей, называемом гипертрофией сердца, которое может быть результатом высокого кровяного давления или определенных наследственных состояний, таких как синдром Нунана. Работа появится фев. 3 в журнале Science Signaling.
«Наше открытие помогает нам лучше понять, как человеческое сердце реагирует на болезни», — сказал Мэтью Дж. Волк, М.D., Ph.D., старший автор исследования и доцент медицины Медицинской школы Университета Дьюка. «Остается вопрос, почему он предпочитает прибавлять в массе, а не размножать новые клетки?
Если бы мы смогли разгадать эту загадку, то смогли бы найти способы манипулировать системой, чтобы помочь сердцам исцеляться после травм."
Во время гипертрофии сердца стенки сердца утолщаются, уменьшая размер камер сердца и в конечном итоге ограничивая способность сердца перекачивать кровь.
Если не лечить, гипертрофия может вызвать сердечную недостаточность, которая обычно заканчивается летальным исходом.
Вольф смоделировал это состояние, активировав ген Йорки у плодовых мушек. В отличие от человеческого сердца с его сложным набором из четырех камер, четырех клапанов и множества сосудов, сердце плодовой мушки представляет собой просто линейную трубку, состоящую из одного слоя из 104 сердечных клеток. Вольф и его коллеги смогли визуализировать увеличение крошечного бьющегося сердца с помощью метода, называемого оптической когерентной томографией, который чем-то похож на эхокардиограммы, используемые для диагностики сердечной недостаточности у людей.
Используя этот метод, исследователи смогли увидеть, что стенки сердца мутантов были толще, чем обычно, создавая гораздо меньшую центральную камеру, через которую перекачивалась кровь. Мухи-мутанты также имели более слабые сердечные мышцы и более короткую продолжительность жизни, чем обычные мухи.
Затем исследователи вынули сердечки мух — каждое из них меньше булавочной головки — и подсчитали количество клеток, чтобы определить, был ли рост сердца результатом большего или большего количества клеток. Цифры остались прежними, что указывает на рост клеток.
Находка напомнила Вольфу о мухе, с которой он столкнулся много лет назад, рост которой был вызван слишком большой активностью гена по имени Раф. У людей мутации в этом гене вызывают синдром Нунана, наследственное заболевание, которое характеризуется рядом физических дефектов, включая увеличенное сердце.
Вольф решил развести плодовых мушек с мутациями Йорки и Рафа, чтобы увидеть, как они связаны. Он взял мух, у которых было тонкое сердце из-за генетической делеции у Йорков, и скрестил их с мухами, у которых было толстое сердце, вызванное активированной формой Рафа.
Глядя на потомство этих мух, он мог определить, связаны ли эти два гена одним и тем же сигнальным путем, или они действуют независимо друг от друга, заставляя сердца расти больше или меньше. К его удивлению, гены нейтрализовали друг друга, дав мухи с сердцем совершенно нормального размера. Другими словами, Раф не мог активировать органы, чтобы они увеличивались, без того, чтобы включить Йорки.
Затем Вольф хотел бы увидеть, верны ли те же самые связи и в других моделях болезней человека.
Он уже приобрел несколько трансгенных мышей и планирует манипулировать Рафом и Йорки, чтобы измерить их влияние на сердце мыши.
«В конечном счете, наша цель — попытаться понять, как этот путь влияет на сердечную гипертрофию, не только в контексте конкретных состояний, таких как синдром Нунана, но и в более общем контексте гипертонии и высокого кровяного давления, с надеждой на поиск новых целей. для лечения этой болезни ", — сказал Вольф.
Исследование поддержано грантом Национального института здоровья (NIH R01 HL116581).