Многие важные биологические функции зависят от процесса, называемого гликозилированием, который представляет собой присоединение сахаров к другим молекулам, таким как белки, липиды или другие сахара. Когда сахарная фукоза (Fuc) присоединяется к цепи сахаров, называемых гликанами, они считаются фукозилированными.
Фукозилированные гликаны имеют решающее значение в нескольких клеточных процессах, влияющих на развитие и иммунитет », — говорит первый автор Ясухико Кизука. «В то же время дефектное фукозилирование может привести к опасным для жизни заболеваниям.«Одним из таких заболеваний является рак печени, при котором гепатома, как известно, имеет повышенный уровень фукозилированных гликанов. Команда RIKEN пришла к выводу, что лечение, направленное на фукозилирование в этих клетках, может быть эффективным при лечении рака.
Биологические пути — это цепочки событий, в которых ряд молекул шаг за шагом взаимодействуют друг с другом, обычно с помощью ферментов. В этом случае несколько событий превращают глюкозу в соединение, называемое GDP-фукозой.
Затем фермент отделяет фукозу от GDP и присоединяет ее к гликану. Один из способов подавить этот тип биологического сигнального процесса — ввести молекулярные аналоги — молекулы, которые подобны тем, которые необходимы в цепочке взаимодействий.
Команда RIKEN использовала эту стратегию и сравнила эффекты двух аналогов фукозы на фукозилирование. Используя клетки нескольких разных типов, они обнаружили, что одна из них, 6-Alk-Fuc, практически полностью устраняет фукозилирование клеток. Следующим шагом было определение того, как блокируется фукозилирование. Эксперименты показали, что аналог не предотвращал перенос фукозы от GDP-фукозы к гликанам, что указывает на то, что на само фукозилирование не влияет.
Команда пришла к выводу, что эффект должен произойти раньше в цепочке событий. Дополнительные эксперименты показали, что 6-Alk-Fuc блокирует GDP-маннозу от превращения GDP-фукозы. Как объясняет Кизука, «аналог конкурировал с GDP-маннозой за внимание со стороны фермента FX, который предотвращал образование фукозы из GDP-фукозы, делая невозможным последующее фукозилирование."
Обладая этими знаниями, они смогли проверить, имеет ли 6-Alk-Fuc потенциал для лечения рака печени. Используя несколько клеточных линий гематомы с избыточным уровнем фукозилированных гликанов, они обнаружили, что аналог способен предотвращать вторжение гепатомы в здоровый внеклеточный матрикс и подавлять миграцию некоторых клеточных линий гепатомы.
Однако, хотя оно подавляло инвазию, лечение не подавляло пролиферацию гепатомы, а это означает, что количество раковых клеток продолжало увеличиваться, даже если они не могли нанести вред здоровым клеткам.
Кизука говорит, что свойство этого аналога фукозы подавлять инвазию делает его потенциально многообещающим средством для подавления метастазирования рака при раковых заболеваниях с высоким содержанием Fuc, таких как те, которые обнаруживаются в печени.