«Наши данные предполагают, что при лечении апоптотической гибели клеток следует проявлять осторожность при лечении только ингибиторами каспаз, поскольку, несмотря на их эффективность в предотвращении апоптоза, эти ингибиторы могут вызывать некротическую гибель клеток», — отметил Вен-Син Дин, доктор философии, доцент кафедры фармакологии. , Токсикология и терапия Медицинского центра Канзасского университета (Канзас-Сити). «Неспособность защитить печень от повреждения, вызванного эндотоксинами, вызывает опасения по поводу клинического использования ингибиторов каспаз».Здоровье и повреждение печени зависят от сложного взаимодействия физиологических процессов, влияющих на выживаемость и гибель клеток. «Клетка печени может умирать по-разному, но каспазозависимый апоптоз и каспазонезависимый некроз являются преобладающими путями гибели клеток, которые способствуют повреждению печени», — пояснил д-р Динг.Исследователи исследовали эндотоксин и фактор некроза опухоли (TNF) — β-индуцированную гибель клеток в культивируемых гепатоцитах и в печени мышей, подобно некоторым острым гепатитам и печеночной недостаточности у человека.
Апоптотическая гибель клеток связана со многими заболеваниями печени человека, такими как алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В этом исследовании исследователи обнаружили, что блокирование апоптоза может вызвать альтернативную некротическую гибель клеток.Апоптотическая гибель клеток вызывалась TNF — α / актиномицином D (ActD) через 24 часа в первичных культивируемых гепатоцитах мыши. Добавление ингибитора каспаз ZVAD блокировало раннюю апоптотическую гибель клеток, но выявляло наличие некротической гибели клеток через 48 часов.
Исследователи также обнаружили, что некроз, вызванный TNF-ZVAD, не был вызван аутофагией. Что еще более важно, исследователи также подтвердили эти данные на культуре клеток на мышиной модели повреждения печени, вызванной эндотоксинами.
Хотя блокирование каспазы защищает от вызванного эндотоксином повреждения печени в ранний момент времени (шесть часов), эта защита теряется через 24 часа из-за переключения апоптоза клеток печени на некроз.По словам доктора Динга, «мы до сих пор не знаем механизма, лежащего в основе некроза печени, вызванного ингибиторами каспаз. Тем не менее, наши результаты вызвали опасения по поводу безопасности текущих клинических испытаний с использованием ингибиторов каспаз».Это исследование дает важную информацию о взаимосвязи различных типов клеточной смерти: апоптоза, некроза и аутофагии.
Апоптоз относится к гибели апоптотических клеток, которые все еще поддерживают относительную целостность клеточной мембраны без воспаления при физиологических и патологических условиях. Апоптоз часто возникает во время роста или развития организма. Некроз относится к гибели некротических клеток, характеризующейся разрывом плазматических мембран и высвобождением внутриклеточного содержимого, что связано с воспалением. Некроз часто возникает в тяжелых условиях, при серьезном повреждении тканей или нарушении кровоснабжения органов.
Аутофагия — это консервативный путь лизосомной деградации, который регулирует гомеостаз белков и органелл в гепатоцитах и играет важную роль в нормальной физиологии печени и заболеваниях печени. Однако при определенных условиях чрезмерно активированная аутофагия также может вызывать гибель клеток.