Новая стратегия лечения рассеянного склероза показывает многообещающие результаты у мышей

Одно из недавно идентифицированных соединений, лекарство от болезни Паркинсона под названием бензтропин, оказалось высокоэффективным при лечении стандартной модели рассеянного склероза у мышей, как отдельно, так и в сочетании с существующими методами лечения рассеянного склероза.«Мы воодушевлены этими результатами и сейчас думаем о том, как разработать первоначальное клиническое испытание», — сказал Люк Л. Лэйерсон, доцент кафедры химии в TSRI и старший автор исследования, о котором сообщается онлайн в Nature в октябре.

9, 2013.Лайерсон предупредил, что бензтропин является лекарством с дозозависимыми побочными эффектами, и его эффективность в безопасной дозе для пациентов с РС еще не доказана. «Людям не следует начинать использовать его не по прямому назначению для лечения РС», — сказал он.Новый подходРС, аутоиммунное заболевание головного и спинного мозга, в настоящее время поражает более полумиллиона человек в Северной Америке и Европе и более двух миллионов человек во всем мире.

Его точные триггеры неизвестны, но некоторые инфекции и недостаток витамина D считаются факторами риска. Заболевание гораздо чаще встречается у выходцев из Северной Европы и встречается примерно в два раза чаще у женщин, чем у мужчин.При рассеянном склерозе иммунные клетки, известные как Т-клетки, проникают в верхнюю часть спинного и головного мозга, вызывая воспаление и, в конечном итоге, утрату изолирующего покрытия, называемого миелином, на некоторых нервных волокнах.

По мере того как нервные волокна теряют это миелиновое покрытие, они теряют способность эффективно передавать сигналы и со временем могут начать дегенерировать. Возникающие в результате симптомы, которые обычно возникают по схеме «стоп-старт», «рецидивирующий-ремиттирующий», могут включать слабость конечностей, онемение и покалывание, усталость, проблемы со зрением, невнятную речь, проблемы с памятью и депрессию, а также другие проблемы.Современные методы лечения, такие как бета-интерферон, направлены на подавление иммунной атаки, которая приводит к демиелинизации нервных волокон.

Но они эффективны лишь частично и могут иметь серьезные побочные эффекты.В новом исследовании Лайерсон и его коллеги решили попробовать дополнительный подход, направленный на восстановление популяции клеток-предшественников, называемых олигодендроцитами.

Эти клетки обычно поддерживают миелиновые оболочки нервных волокон в хорошем состоянии и в принципе могут исправить эти покрытия после их повреждения РС. Но количество олигодендроцитов резко снижается при РС из-за все еще загадочной проблемы со стволовыми клетками-предшественниками, которые их продуцируют. «Клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) присутствуют во время прогрессирующих фаз рассеянного склероза, но по неизвестным причинам не созревают в функциональные олигодендроциты», — сказал Лайерсон.Экран из 100000 молекул

Используя сложную лабораторию скрининга малых молекул, которой TSRI управляет совместно с Калифорнийским институтом регенеративной медицины и в сотрудничестве с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr), Лайерсон и его команда проверили библиотеку из около 100000 различных соединений на предмет любых возможных. мощно побуждают OPC созревать или «дифференцироваться».Некоторые соединения обладают хорошими показателями в качестве индукторов дифференцировки OPC. Большинство из них были соединениями с неизвестной активностью, но одно, бензтропин, было хорошо охарактеризовано и действительно уже было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения болезни Паркинсона. «Это было неожиданностью и означало, что мы могли относительно быстро продвинуться вперед в его тестировании», — сказал аспирант Вишал А. Дешмук, первый автор статьи, который провел большую часть этих экспериментов.

С помощью Брайана Р. Лоусона, старшего автора статьи и доцента иммунологии в TSRI, и его коллеги, научного сотрудника Вирджини Тардиф, Дешмук провел тесты на бензтропин у мышей с индуцированным аутоиммунным заболеванием, подобным РС, — модель. обычно используется для тестирования перспективных препаратов от РС.В этих тестах бензтропин продемонстрировал мощную способность предотвращать аутоиммунное заболевание, а также был эффективен при его лечении после появления симптомов, практически исключая возможность рецидива заболевания. Хотя бензтропин сам по себе работал так же хорошо, как и существующие методы лечения, он также продемонстрировал замечательную способность дополнять эти существующие методы лечения, в частности, два иммуносупрессивных препарата первой линии, бета-интерферон и финголимод.«Добавление даже субоптимального уровня бензтропина эффективно позволило нам, например, снизить дозу финголимода на 90% — и достичь того же эффекта модификации болезни, что и обычная доза финголимода», — сказал Лоусон. «В клинических условиях такое снижение дозы может привести к значительному снижению потенциально серьезных побочных эффектов финголимода».

В ходе дальнейших анализов исследователи подтвердили, что бензтропин работает против болезни на этой модели мышей, увеличивая популяцию зрелых олигодендроцитов, которые, в свою очередь, восстанавливают миелиновые оболочки поврежденных нервов, даже если иммунная атака продолжается. «Мыши, получавшие бензтропин, не показали изменений в обычных признаках воспаления, но их миелин был в основном неповрежденным, что позволяет предположить, что он, вероятно, восстанавливался так же быстро, как и разрушался», — сказал Лоусон.Известно, что бензтропин оказывает множество специфических эффектов на клетки мозга, включая блокирование активности рецепторов ацетилхолина и гистамина и повышение активности рецепторов дофамина.

Но Лайерсон и его коллеги обнаружили доказательства того, что препарат стимулирует дифференцировку OPCs в основном за счет блокирования рецепторов ацетилхолина M1 или M3 на этих клетках.Помимо организации первоначальных клинических испытаний, Лэйерсон и его команда надеются узнать больше о том, как бензтропин вызывает созревание OPC и как его молекулярная структура может быть оптимизирована для этой цели. «Мы также изучаем некоторые другие, относительно неизвестные молекулы, которые мы идентифицировали на нашем первоначальном скрининге, чтобы увидеть, имеет ли какая-либо из них лучший клинический потенциал, чем бензтропин», — сказал он.

«Эта работа, как и наши предыдущие исследования гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток, демонстрирует способность малых молекул контролировать стволовые клетки и клетки-предшественники способами, которые в конечном итоге могут привести к созданию нового поколения лекарств для регенеративной медицины», — сказал Питер Г. Шульц. профессор кафедры семьи Скриппсов кафедры химии ЦНИИ и один из главных авторов исследования.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *