Болезнь Паркинсона, вызванная сочетанием генетических и негенетических факторов, не имеет полностью эффективного лечения или лечения. Болезнь Паркинсона умеренно наследуется, но механизмы этого наследования до конца не изучены. Хотя генетические формы болезни существуют, спорадические формы встречаются гораздо чаще.
«Уникальный сценарий идентичных близнецов, один с этим заболеванием, а другой без него, позволил нашим ученым беспрецедентно изучить механизмы болезни Паркинсона», — сказала Сьюзен Л. Соломон, главный исполнительный директор NYSCF. «Передовые методы исследования стволовых клеток позволяют нам раздвинуть границы науки и увидеть, что на самом деле идет не так на клеточном уровне, шаг за шагом в процессе болезни».Мутации ДНК, приводящие к выработке определенного фермента, называемого глюкоцереброзидаза (GBA), связаны с пятикратным повышением риска развития болезни Паркинсона; однако было показано, что только у 30% людей с этой мутацией болезнь Паркинсона развивается к 80 годам.
Это несоответствие предполагает, что развитию болезни Паркинсона способствуют несколько факторов, включая как генетические, так и негенетические факторы. На сегодняшний день не существует подходящей модели для выявления и тестирования нескольких триггеров, ведущих к началу заболевания.В этом исследовании, опубликованном в Cell Reports, набор однояйцевых близнецов, оба с мутацией GBA, предоставил уникальную возможность оценить и проанализировать генетический и негенетический вклад в развитие болезни Паркинсона у одного из близнецов, а также отсутствие болезнь в другом.
Ученые создали индуцированные плюрипотентные стволовые (iPS) клетки из образцов кожи обоих близнецов, чтобы создать клеточную модель болезни Паркинсона в чашке, повторяя ключевые особенности болезни, в частности, накопление β-синуклеина и дефицит дофамина.Проанализировав модели клеток, ученые обнаружили, что нейроны, продуцирующие дофамин от обоих близнецов, обладают пониженной ферментативной активностью GBA, повышенными уровнями белка α-синуклеина и пониженной способностью синтезировать и высвобождать дофамин. По сравнению с его незатронутым братом нейроны, полученные от пораженного близнеца, вырабатывали меньше дофамина, имели более высокий уровень фермента, называемого моноаминоксидазой B (MAO-B), и плохую способность связываться друг с другом. Обработка нейронов молекулами, которые снижают активность MAO-B вместе с нормализованным сверхэкспрессированным GBA? -синуклеин и уровни дофамина в моделях клеток.
Это говорит о том, что комбинированная терапия для пораженного близнеца может быть возможна при одновременном воздействии на эти два фермента.«Тема дискордантных близнецов с болезнью Паркинсона дала нам невероятную возможность использовать модели заболевания стволовыми клетками в чашке, чтобы раскрыть некоторые биологические механизмы заболевания», — сказал д-р Скотт Ноггл, вице-президент NYSCF, исследования стволовых клеток и NYSCF. — Чарльз Эванс, старший научный сотрудник по болезни Альцгеймера. «Работа с этими различными группами и учеными увеличила глубину и ценность исследования, и мы надеемся, что наши результаты будут применимы к другим пациентам с болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными расстройствами».В этом конкретном сценарии генетический анализ и анализ стволовых клеток выявили возможность потенциально полезной комбинированной терапии для близнецов, страдающих болезнью Паркинсона, и могут быть более широко применимы к другим пациентам с болезнью Паркинсона.
Хотя это тематическое исследование является уникальным, этот тип исследования и клеточного анализа может дать дополнительные ключи к разгадке всех случаев генетической и спорадической болезни Паркинсона и других связанных с ней неврологических расстройств.