Молекулярное « включение » может указывать на лечение детской опухоли головного мозга: механизм, который контролирует экспрессию важных генов в медуллобластоме

«Мы намеревались найти наиболее важные регуляторы программ экспрессии генов в медуллобластоме», — говорит старший автор Мигель Ривера, доктор медицины, из отдела патологии MGH и Центра исследований рака. «Для этого мы использовали мощную геномную технологию, называемую профилированием хроматина, чтобы отобразить все геномные элементы, участвующие в регуляции транскрипции в медуллобластоме 3-й группы — наиболее агрессивном подтипе. Это выходит за рамки измерения экспрессии генов, поскольку позволяет узнать, как гены включаются и выключенный."Медуллобластома — это быстрорастущая опухоль, которая возникает в развивающемся головном мозге и чаще всего поражает детей в возрасте до 10 лет. Были идентифицированы четыре молекулярных варианта, каждый с разными паттернами изменения ДНК и экспрессии генов.

Подтипы WNT и SSH понятны лучше всего; две другие — Группа 3 и Группа 4 — плохо изучены и составляют 60 процентов опухолей.Клетки регулируют, транскрибируются ли определенные гены в РНК под действием факторов транскрипции, белков, которые связываются с ДНК и либо стимулируют, либо подавляют экспрессию своих генов-мишеней.

Команда Риверы использовала передовые геномные технологии для определения ключевых элементов ДНК, называемых энхансерами, которые были активны в первичных образцах медуллобластомы 3-й группы и клеточных линиях. Фактор транскрипции OTX2, который играет роль в нормальном развитии мозга и, как известно, высоко экспрессируется в медуллобластомах группы 3, присутствует в большинстве активных участков энхансера в опухолях, что позволяет предположить, что он может играть роль в стимулировании экспрессии опухолевых клеток. ассоциированные гены.Последующие эксперименты показали, что OTX2 может функционировать как «пионерный фактор», открывая хроматин, состоящий из ДНК, намотанной вокруг белков, называемых гистонами, для активации энхансеров, и что его функция усиливается вторым фактором транскрипции, называемым NEUROD1.

Затем исследователи идентифицировали набор генов, экспрессия которых значительно снижалась при подавлении OTX2. Среди этих генов они обнаружили, что экспрессия киназы NEK2 реагирует на уровни OTX2 и что ее истощение или фармакологическое ингибирование сильно снижает рост и выживаемость клеток медуллобластомы.«В целом, наши результаты показывают, что OTX2 является критическим фактором в регулировании программ экспрессии генов в медуллобластоме группы 3 и, возможно, в подтипах WNT и группе 4, где он также экспрессируется», — говорит Ривера, доцент кафедры патологии в Гарварде.

Медицинская школа. «Эта работа указывает на сам OTX2 и его гены-мишени, включая NEK2, в качестве потенциальных терапевтических мишеней. Нарушение отношений между OTX2 и NEUROD1 также может быть потенциальной стратегией лечения. Теперь нам нужно получить более подробную картину механизмы, которые OTX2 использует для активации энхансеров и улучшения нашего понимания функции NEK2 и других генов-мишеней, регулируемых OTX2 ».


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *