«Этот результат был совершенно неожиданным, когда мы начали это исследование», — сказал доктор медицинских наук, профессор TSRI Джоэл Н. Буксбаум. «Но теперь мы понимаем, что это может указывать на новый подход к профилактике и лечению болезни Альцгеймера».Буксбаум и сотрудники его лаборатории сообщают о своем последнем открытии в выпуске журнала Neuroscience от 21 мая 2014 года.
Первые подсказкиИсследование сосредоточено на транстиретине (TTR), белке, который, как известно, действует как переносчик, переносящий гормон щитовидной железы тироксин и витамин А через кровоток и спинномозговую жидкость.
Чтобы выполнить эту работу, он должен объединиться в структуру из четырех субъединиц, называемую тетрамером. Определенные факторы, такие как старость и мутации гена TTR, могут сделать эти тетрамеры склонными к распаду и неправильному складыванию в жесткие агрегаты, называемые амилоидами. Амилоиды TTR накапливаются в сердце, почках, периферических нервах и других тканях и вызывают укорачивающие жизнь заболевания, включая семейную амилоидную полинейропатию и старческий системный (сердечный) амилоидоз.Однако, начиная с середины 1990-х годов, отчеты из нескольких лабораторий намекали, что TTR в головном мозге может защищать от других амилоидов, особенно от связанного с болезнью Альцгеймера белка бета-амилоида.
В экспериментах в пробирке казалось, что TTR способен удерживать бета-амилоид и предотвращать его агрегацию. У трансгенных «мышей с болезнью Альцгеймера», которые чрезмерно продуцируют бета-амилоид, экспрессия TTR в пораженной мозговой ткани была увеличена по сравнению с контрольными мышами, как и следовало ожидать от защитной реакции.«В то время я действительно не верил этим сообщениям», — сказал Буксбаум.Но он работал над амилоидозами TTR и имел инструменты, необходимые для генетического исследования проблемы.
Он и его коллеги из TSRI провели эти эксперименты и, к своему удивлению, обнаружили, что чрезмерная выработка TTR у «мышей Альцгеймера» действительно защищает животных: это снижает их дефицит памяти, а также накопление амилоидных бета-агрегатов в их мозгу. После этого исследования 2008 года Буксбаум и его коллеги опубликовали дополнительные эксперименты по изучению механизма защиты, в том числе два в прошлом году, в сотрудничестве с лабораториями Райта и Келли в TSRI и Роберта Каселла во Флоренции, которые показали, как тетрамеры TTR могут связываться с бета-амилоид и препятствуют последнему формированию более вредных типов агрегатов.
Контекст — это всеВ последнем исследовании Буксбаум и его команда, в том числе ведущие авторы Синь Ван и Франческа Каттанео, в то время оба постдокторанта в лаборатории Буксбаума, нашли еще одно ключевое свидетельство защитной роли TTR.Известно, что TTR вырабатывается в основном в печени и в тех частях мозга, где вырабатывается спинномозговая жидкость.
Предыдущие исследования группы Буксбаума обнаружили доказательства того, что TTR также может вырабатываться в нейронах, хотя и на низких уровнях. Тем не менее, остается неясным, как продукция TTR в нейронах или в других клетках будет увеличиваться в ответ на накопление бета-амилоида.
Для начала команда проанализировала сегмент ДНК рядом с геном TTR, называемый промоторной областью, где, в принципе, специальные ДНК-связывающие белки, называемые факторами транскрипции, могут увеличивать активность гена TTR. Анализ показал, что фактор теплового шока 1 (HSF1), известный как главный переключатель для широкого защитного ответа против определенных типов клеточного стресса, может связываться с промотором гена TTR.Дальнейшие эксперименты показали, что HSF1 действительно связывается с этой областью и что два известных стимулятора HSF1 — тепло и соединение под названием целастрол — также усиливают связывание HSF1 с промотором TTR в дополнение к увеличению продукции TTR. Примечательно, однако, что исследователи обнаружили, что набор HSF1 для производства TTR, по-видимому, происходит только в клетках нейронального типа, а не в клетках печени, где вырабатывается больше всего TTR.
Фактически, исследователи обнаружили, что в клетках печени ответ HSF1 каким-то образом вызывает умеренное снижение продукции TTR. Этот результат может показаться загадочным, но он согласуется с идеей о том, что уровень TTR клеток печени, который вырабатывается в 15-20 раз больше, чем уровень TTR нейронов, с большей вероятностью будет опасным, чем защитным.Используя генетические методы, чтобы заставить клетки производить избыточное количество HSF1, исследователи снова увидели скачки активности гена TTR и продукции белка, но только в нейрональных клетках. В клетках печени активность TTR возрастает, когда HSF1 блокируется, что позволяет предположить, что HSF1 обычно помогает сдерживать производство TTR в печени.
«В биологии становится все более очевидным, что одна и та же молекула может делать очень разные вещи в разных контекстах», — сказал Буксбаум.Чтобы подчеркнуть связь с болезнью Альцгеймера, его команда исследовала нейроны из области мозга гиппокампа у обычных лабораторных мышей и мышей с болезнью Альцгеймера, продуцирующих бета-амилоид. Снова согласуясь с концепцией TTR как защитной функции в нейронах, они обнаружили, что частота связывания HSF1 с промотором гена TTR и количество полученных транскриптов гена TTR были удвоены у мышей с болезнью Альцгеймера по сравнению с обычными лабораторными мышами.Буксбаум и его коллеги планируют провести дальнейшие исследования этого очевидного TTR-опосредованного стрессового ответа в нейронах, чтобы определить, среди прочего, как именно связанный с болезнью Альцгеймера бета-амилоид включает его.
Но они уже начали думать о разработке низкомолекулярного соединения, подходящего для доставки в таблетках, которое хотя бы незначительно повышает активность HSF1 и / или продукцию TTR в нейронах — и, таким образом, может предотвратить или отсрочить развитие деменции Альцгеймера.