На пути к устранению резервуаров ВИЧ: молекулы с двойным сродством перенаправления объединяют инфицированные и клетки-киллеры

Предлагаемая стратегия «пнуть и убить» для элиминации ВИЧ сочетает фармакологическую активацию латентной экспрессии ВИЧ, чтобы сделать инфицированные клетки видимыми для иммунной системы, с последующим иммуно-опосредованным уничтожением. Работая над этапом «уничтожения», группа исследователей под руководством Скотта Кенига из MacroGenics в Роквилле, США и Томаса Чилара из Gilead Sciences в Фостер-Сити, США, разработала и оценила так называемый повторный таргетинг с двойным сродством (DART). биспецифические молекулы. У молекул есть два плеча: первое специфически связывается с белком Env ВИЧ, а второе — с CD3, молекулой, обнаруженной на цитотоксических (или киллерных) Т-клетках. В отличие от использования стратегии уничтожения, основанной на ВИЧ-специфических Т-клетках-киллерах, CD3-связывающая рука DART потенциально может рекрутировать и активировать любой вид Т-киллеров, тем самым создавая гораздо более широкую атаку на экспрессирующие Env клетки-мишени. .Основываясь на шести различных антителах против Env, исследователи создали набор молекул DART и протестировали их в смеси покоящихся Т-лимфоцитов CD4, выделенных от доноров и инфицированных изолятами ВИЧ дикого типа и нестимулированными Т-клетками CD8 от одних и тех же людей.

В отличие от деления клеточных линий или моделей латентного периода, стимулированного митогеном, исследователи утверждают, что эти клетки могут лучше соответствовать состоянию покоя и соответствующим низким уровням поверхностного Env, экспрессируемого на резервуарных клетках ВИЧ-инфицированных людей, получающих антиретровирусную терапию. Они обнаружили, что опосредованное DART совместное вовлечение ВИЧ-инфицированных CD4-мишеней и CD8-эффекторных клеток приводит к активации эффекторных клеток и их уничтожению.Кроме того, исследователи смогли показать, что молекулы DART были способны снижать уровень экспрессии ВИЧ ex vivo в клетках крови, выделенных от ВИЧ-инфицированных участников супрессивной антиретровирусной терапии, предполагая, что DART-опосредованное уничтожение резервуарных клеток имеет место. «Окончательное доказательство уменьшения резервуара должно быть получено путем тестирования молекул DART in vivo», — признают исследователи, и предполагают, что их результаты «обеспечивают поддержку для оценки молекул, перенаправляющих биспецифические Т-клетки в модели латентного периода ВИЧ на животных, чтобы определить можно ли безопасно уменьшить резервуар ВИЧ in vivo ».


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *