Как могут рибосомопатии сначала проявляться как заболевания, вызванные слишком малым количеством клеток, а затем превращаться в заболевания, вызванные слишком большим количеством клеток? Этот парадокс долгие годы озадачивал научное сообщество.
Новое исследование, в котором для изучения этого парадокса используется генетический подход, предполагает, что рибосомопатии вызваны последовательностью ошибок на молекулярном уровне.
В исследовании предлагается подробная версия этой основной цепи событий: некоторые люди рождаются с генной мутацией или приобретают генную мутацию, которая вызывает образование дефектных рибосом. Система контроля качества в клетках устраняет большинство дефектных рибосом.
Это оставляет мало рибосом, доступных для использования клетками для производства необходимых белков, что вызывает анемию и недостаточность костного мозга в раннем возрасте. Затем вторая мутация гена подавляет систему контроля качества, делая больше рибосом доступными для клеток. Однако доступные рибосомы являются дефектными и вызывают изменения в паттернах экспрессии генов, которые могут привести к раку.
Исследование будет опубликовано 31 марта 2014 г. в раннем онлайн-выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences.
Исследование было частично поддержано Национальным институтом здоровья.
«Изготовление рибосом во многом похоже на производство автомобилей — существует сложная линия сборки ячеек, на которой из множества различных частей собирается сложная, точно настроенная и высокопроизводительная машина. На сборочном конвейере работают инспекторы контроля качества, расположенные в критических точках процесса, чтобы гарантировать, что машины с дефектными деталями не выйдут с завода на дороги », — сказал Джонатан Динман, профессор кафедры клеточной биологии и молекулярной генетики. Университет Мэриленда. "Представьте себе сценарий, в котором единственный поставщик конкретной детали производит дефектную.
Если инспекторы сделают свою работу, на рынок выйдет очень мало новых автомобилей. Этот сценарий приведет к банкротству большинства автомобильных компаний — это равносильно отказу костного мозга. Тем временем спрос на новые автомобили увеличивается. Это открывает дверь для недобросовестной компании, которая увольняет своих инспекторов и наводняет рынок лимонами.«Хотя в краткосрочной перспективе это хорошо для чистой прибыли компании, в долгосрочной перспективе рост числа несчастных случаев и судебных исков наносит серьезный ущерб."
Динман сотрудничал в этом исследовании с Ким Де Кеерсмакер из Левенского университета в Бельгии; Арлен Джонсон из Техасского университета в Остине; и Сергей Сулима, который проводил это исследование в качестве аспиранта кафедры клеточной биологии и молекулярной генетики Университета Мэриленд, а сейчас является научным сотрудником в лаборатории Де Кеерсмакера.
Исследователи решили изучить структурные, биохимические и другие дефекты рибосом, которые могут привести к раку. Команда выбрала в качестве модельной системы зародышевые дрожжи, поскольку сборка их рибосом имеет много общих характеристик с человеческими клетками, что делает их мощным экспериментальным инструментом. Они использовали штамм дрожжей, содержащий специфическую мутацию рибосомного белка, ранее идентифицированную у пациентов с потенциально быстро развивающейся формой лейкемии, известной как Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL).
Когда исследователи выращивали мутантные дрожжевые клетки на чашке Петри, клетки росли очень медленно. Исследователи предполагают, что из-за встроенного процесса контроля качества клеток большинство дефектных рибосом, несущих мутацию T-ALL, не проходят проверку. Это сильно ограничивает поставку рибосом, доступных для производства белков, обеспечивая лишь достаточное количество рибосом для того, чтобы клетки едва выжили.
Эта проблема спроса и предложения особенно сильно поражает быстро делящиеся клетки, такие как клетки крови, вызывая анемию и отказ костного мозга в раннем возрасте. Хотя эти расстройства можно лечить с медицинской точки зрения с помощью частых переливаний крови, клетки костного мозга подвергаются эволюционному феномену, называемому «избирательное давление», процессу, который способствует воспроизводству людей, который решает проблемы, ограничивающие их способность к развитию. В этом случае предпочтение будет отдаваться клеткам, которые могут обойти мутацию, ограничивающую количество доступных рибосом и размножение клеток.
Через несколько недель на чашке Петри, содержащей мутантные дрожжевые клетки, появилась группа быстрорастущих клеток. Команда секвенировала геномы этих клеток и обнаружила мутацию во втором гене, который кодирует одного из инспекторов контроля качества.
Мутация заставила инспектора по контролю качества выполнять свою работу менее точно. Это увеличило общее количество рибосом, доступных клеткам, что позволило клеткам с мутацией производить больше белка, быстро расти и захватывать популяцию.
Однако доступные рибосомы все еще были дефектными: лежащие в их основе структурные проблемы и биохимические дефекты так и не были устранены.
Исследователи обнаружили, что дефектные рибосомы имеют тенденцию совершать определенные ошибки при переводе генетического кода. Эта ошибка изменяет определенные паттерны экспрессии генов в клетках в соответствии с изменениями, которые могут привести к раку.
Ошибки делают и без того нестабильный набор молекул еще более нестабильным. Один из таких наборов молекул важен для помощи клеткам в поддержании теломер — ДНК на концах хромосом. Мутантные клетки демонстрируют укороченные теломеры — фундаментальный дефект, связанный как с раком, так и со старением.
Исследовательская группа предложила два разных, но не исключающих друг друга, объяснения изменений в экспрессии генов: мутантные рибосомы могут напрямую изменять паттерны экспрессии генов и / или вторая супрессорная мутация может приводить к изменениям.
В настоящее время исследователи ищут в человеческих клетках супрессоры, которые могут способствовать развитию рака.
«Наша работа с дрожжами установила новую парадигму, которую мы теперь переносим на людей», — сказал Динман. "Как только мы определим, какие рибосомные мутации подавляют систему контроля качества у людей, мы сможем идентифицировать потенциальную мишень для лекарства."