Теперь исследователи из Университета Томаса Джефферсона показали, что состав митохондриального кальциевого портала (белка, который регулирует, когда и сколько кальция поступает) различается в зависимости от органа в организме, и это различие позволяет митохондриям регулировать свою выработку энергии с помощью расшифровка модели амплитуды и / или частоты колебаний кальция внутри клетки. Результаты, опубликованные 7 марта в журнале Cell Reports, могут пролить свет на наше базовое понимание здоровья и болезней органов.
«Митохондрии должны регулировать выработку энергии, чтобы удовлетворить метаболические потребности тканей, будь то сердце, печень или мышцы», — говорит Дьердь Хайноцки, М.D., Ph.D., заведующий кафедрой Рафаэля Рубина, профессор патологии, анатомии и клеточной биологии в Университете Томаса Джефферсона и директор центра Jefferson MitoCare.
Доктор.
Хайноцки и его коллеги Дьердь Чордас, М.D. и Эрин Зайферт, Ph.D., Преподаватели центра MitoCare изучили состав митохондриального кальциевого портала в трех типах тканей мышей: сердце, печень и скелетные мышцы, и заметили, что соотношение белка основного канала, называемого MCU, и белка-регулятора, называемого MICU1 , различаются по типам тканей. Они и другие ранее показали, что MICU1 — это главный переключатель, чувствительный к кальцию, который закрывает канал до достижения порогового значения, а затем ускоряет его активацию.
Поразительно, но группа обнаружила, что печень содержит большое количество белка-регулятора по сравнению с количеством белка канала, тогда как сердце имеет более низкое соотношение белка-регулятора.
Это означало, что клетки печени имеют митохондриальные кальциевые каналы, которые с большей вероятностью находятся под контролем регулятора, в то время как клетки сердца имеют менее защищенные митохондриальные кальциевые каналы.
Каким образом изменение уровня "защиты" или регулирования портала может влиять на производство энергии митохондриями?? Белок-регулятор, MICU1, устанавливает порог того, сколько кальция должно накопиться, прежде чем канал откроется.
Но после открытия MICU1 также помогает ускорить поток кальция через канал. Новое исследование группы показывает, что в митохондриях клеток сердца меньшее количество регулятора MICU1 по сравнению с канальным белком создает возможность для очень высокочастотных сигналов кальция проникать в митохондрии и стимулировать выработку энергии, чтобы поддерживать продолжающееся биение сердца.
Для сравнения, более медленные колебания кальция в печени подчиняются главному переключателю, что приводит к улучшенной передаче и декодированию каждого отдельного скачка кальция митохондриями. Это также означает, что кальций за пределами митохондрий должен достичь более высокого уровня, чтобы получить доступ к митохондриям, а это означает, что митохондрии печени, по сравнению с митохондриями сердца, более разборчивы в том, увеличивают ли они производство энергии в ответ на кальций.
Чтобы проверить, могут ли митохондрии сердца быть такими же различительными, как митохондрии печени, исследователи посмотрели на мышей, которых экспериментально лечили, чтобы они производили больше регулирующего белка MICU1 в своих клетках сердца. В результате сердце стало слабее и имело больше характеристик падающего сердца. Это говорит о том, что наличие относительно незащищенного митохондриального кальциевого канала в сердце имеет решающее значение для правильного функционирования сердца, и, вероятно, это связано с тем, что незащищенный канал позволяет достаточному количеству кальция поглощаться митохондриями, чтобы обеспечить производство энергии в соответствии с энергетическими потребностями сердца.
«Заманчиво задаться вопросом, может ли стареющее или слабое сердце быть тем, у которого унипортер кальция [портальный белок] также не работает, что приводит к замедлению его митохондриальной функции до такой степени, что оно не может справиться с потребностями в энергии», — говорит первый автор Мелани Пайлард, Ph.D., который завершил исследование в качестве постдокторанта в Dr. Хайноцки, и в настоящее время находится в лаборатории CarMeN, группа 5-Cardioprotection в Лионе, Франция.
Интересно, что в ранее опубликованном исследовании той же группы, когда исследователи провели обратный эксперимент — уменьшили белок-регулятор в клетках печени, уровень которых обычно выше, — клетки печени стали более похожими на сердце.
Порог открытия и образования кальциевого шипа был ниже, а это означало, что митохондрии печени подвергались воздействию большего количества кальция, чем обычно. «В результате», — говорит д-р. Хайноцкого "печень была более восприимчива к повреждениям и травмам, потому что митохондрии подвергались воздействию слишком большого количества энергии."
«Эти исследования дают нам представление об основах физиологии и о том, как эти белковые игроки могут участвовать в нормальных и болезненных состояниях», — говорит д-р. Хайночки. "В будущих исследованиях будет рассмотрено, как изменения в этих митохондриальных белках влияют на болезнь."