Результаты, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences, описывают, как фактор миелоидной дифференциации (MyD88), белок, который играет важную роль в опосредовании защитной реакции хозяина против вторжения патогенов, жестко регулируется для предотвращения неконтролируемого воспаления. MyD88 взаимодействует с рецепторами, известными как Toll-подобные рецепторы, которые обнаруживают вторжение патогенов, но до сих пор оставалось неизвестным, как контролировалась передача сигналов, опосредованная MYD88.
«Здесь мы впервые обнаружили, что белок, называемый CYLD, играет решающую роль в контроле воспалительной реакции, вызванной патогенами, путем нацеливания на MyD88», — сказал д-р.
Цзянь-Донг Ли, директор Института биомедицинских наук штата Джорджия и выдающийся ученый в области воспаления и иммунитета от Альянса исследований штата Джорджия. «Более конкретно, мы обнаружили, что CYLD ингибирует индуцированную бактериями передачу сигналов MyD88 путем деактивации MyD88 на критически важной аминокислоте, лизине 231."
CYLD действует как «педаль тормоза» во время воспалительной реакции организма на патогены.
По словам Ли, он отключает защитную реакцию организма и предотвращает гиперактивное воспаление.
В то время как соответствующая воспалительная реакция имеет решающее значение для борьбы с микробными патогенами, чрезмерная или неконтролируемая воспалительная реакция приводит к пагубному повреждению тканей и различным заболеваниям, таким как септический шок, астма, рак, хроническая обструктивная болезнь легких и инфекции уха. Таким образом, важно тщательно регулировать воспаление.
Это исследование имеет большое значение, поскольку существует острая необходимость в разработке новых противовоспалительных средств для борьбы с воспалением, и эти результаты могут предложить альтернативу.
Стероиды эффективно подавляют воспаление, но при длительном лечении они могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как повышенный риск инфекций, повреждение печени, повышение артериального давления и более медленное заживление ран.
Ученые только недавно начали понимать сложность иммунного ответа организма на микробные патогены. В 2011 году два ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2011 года за определение рецепторных белков, называемых Toll-подобными рецепторами, которые распознают эти микроорганизмы и активируют врожденный иммунитет, первую линию защиты организма. Вскоре после этого открытия ученые обнаружили MyD88, известный как критически важный адаптер или белок узкого места для передачи сигналов Toll-подобного рецептора.
В этом исследовании исследователи использовали нетипируемую бактерию Haemophilus influenzae (NTHi), которая является основной причиной хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ушных инфекций, чтобы вызвать воспалительную реакцию у мышей и эпителиальных клеток человека. Их результаты впервые демонстрируют, что NTHi индуцирует полиубиквитинирование, связанное с лизином 63 (K63), процесс, который имеет решающее значение для MyD88 для передачи сигналов Toll-подобного рецептора MyD88 в эпителиальных клетках человека и мышей.
В исследовании также впервые было обнаружено, что CYLD напрямую взаимодействует и деубиквитинирует или деактивирует индуцированное бактериями K63-связанное полиубиквитинирование MyD88 по лизину 231 в эпителиальных клетках мышей и человека.
Когда патогены проникают в организм, это запускает сигнальный путь клетки, и небольшие белки, называемые белками убиквитина, добавляются к MyD88, чтобы активировать его. Чтобы деактивировать MyD88, необходимо удалить убиквитиновые белки — процесс инактивации, называемый деубиквитинизацией.
«Было показано, что MyD88 опосредует защитную реакцию хозяина против многих микробных патогенов», — сказал Ли. "Следовательно, понимание того, как передача сигналов этого белка жестко регулируется, вероятно, может привести к разработке новых терапевтических средств для многих заболеваний. Поскольку мы знаем, что это ключевая терапевтическая цель, мы можем разработать терапевтические средства специально против этой цели в будущем — например, методы лечения, которые увеличивают выработку белка педали тормоза CYLD."