Чтобы мигрировать из первичной опухоли, раковая клетка должна сначала прорваться через окружающую соединительную ткань, известную как внеклеточный матрикс (ЕСМ). Раковая клетка делает это, образуя короткоживущие инвадоподии — выступы, похожие на ступни, которые эти клетки используют для вторжения. Инвадоподии выделяют ферменты, которые разрушают ECM, в то время как другие выступы тянут раковые клетки, подобно тому, как локомотив тянет поезд.
Проникающая раковая клетка полагается на цикл образования / исчезновения инвадоподиума, чтобы успешно покинуть опухоль и проникнуть в близлежащие кровеносные сосуды для переноса в отдаленные части тела.
«В течение некоторого времени мы знали, что инвадоподии управляются белковыми филаментами, называемыми актином», — сказал руководитель исследования Луи Ходжсон, доктор философии.D., доцент кафедры анатомии и структурной биологии Эйнштейна. "Но что именно регулирует актин у инвадоподий, было неясно."
Предыдущие исследования показали, что белок под названием Rac1 играет роль в инвазии раковых клеток.
Когда уровни Rac1 повышены, раковые клетки проявляют более инвазивные характеристики. Но эта предполагаемая активность Rac1 у инвадоподий никогда не наблюдалась напрямую, а только косвенно предполагалась.
Чтобы преодолеть это препятствие, доктор. Ходжсон и его коллеги из Центра биофотоники Gruss Lipper в Эйнштейне разработали новый флуоресцентный белковый биосенсор, который в сочетании с визуализацией живых клеток позволяет точно определить, когда и где Rac1 активируется внутри раковых клеток.
Используя этот биосенсор в высокоинвазивных клетках рака молочной железы, взятых у грызунов и людей, команда Эйнштейна обнаружила, что, когда индивидуум invadopodium формируется и активно разрушает ECM, его уровни Rac1 низкие; с другой стороны, повышенные уровни Rac1 совпадают с исчезновением инвадоподиума. «Столь высокие уровни Rac1 вызывают исчезновение инвадоподий, разрушающих ECM, в то время как низкие уровни позволяют им оставаться — что является полной противоположностью тому, что Rac1, как предполагалось, делает при инвадоподиях», — сказал д-р. Ходжсон.
Чтобы подтвердить это наблюдение, исследователи использовали миРНК (молекулы, которые подавляют экспрессию генов), чтобы выключить ген RAC1, который синтезирует белок Rac1.
Когда ген был заглушен, деградация ECM увеличивалась. И наоборот, когда активность Rac1 была увеличена — с использованием света для активации формы белка Rac1 — инвадоподии исчезли.
В последующих экспериментах команда Эйнштейна расшифровала другие части сигнального каскада Rac1 во время инвазии и показала, что этот сигнальный механизм регулируется по-разному в нормальных эпителиальных клетках молочной железы.
«Уровни Rac1 в инвадоподиях инвазивных опухолевых клеток, по-видимому, увеличиваются и уменьшаются с точно заданными интервалами, чтобы максимизировать инвазивные возможности клеток», — сказал д-р.
Ходжсон.
Большая часть 580 000 единиц U.S. смерть от рака каждый год вызвана осложнениями от распространения рака на отдаленные ткани и органы, а не от самой первичной опухоли.
Так что бросание гаечного ключа внутрь инвазивных опухолевых клеток — возможно, с лекарством, которое не дает им локально активировать или ингибировать Rac1 — может быть чрезвычайно полезным.
«Были разработаны ингибиторы Rac1», -. Ходжсон сказал: «Но было бы небезопасно использовать их без разбора.
Rac1 — важная молекула в здоровых клетках, включая иммунные клетки. Поэтому нам нужно найти способ отключить этот сигнальный путь, особенно в раковых клетках."