Ученые из научно-исследовательского института Carilion Tech Carilion в Вирджинии обнаружили, что клетки рака груди могут запускать самоуничтожение белков BRCA1, подавляющих опухоль. Они опубликовали свои результаты в журнале Nature Scientific Reports.«Есть разные способы восстановления повреждений ДНК. Белок восприимчивости к раку груди, BRCA1, обладает интересным механизмом в качестве супрессора опухолей», — сказала Дебора Келли, доцент Исследовательского института Вирджинии Tech Carilion и старший автор исследования бумага. «К сожалению, там, где есть мутации в BRCA1, наблюдается значительное снижение его способности восстанавливать ДНК, и клетки с большей вероятностью станут злокачественными».
Ученые знали, что мутации способствуют развитию рака, но они не знали точно, как BRCA1 изменился физически или как эти изменения препятствовали участию белка в репарации ДНК.Келли и ее команда сосредоточились на широко распространенной мутации BRCA1, чтобы начать понимать не только структурные изменения, но и их функциональные последствия. Используя молекулярную визуализацию и биохимические инструменты, исследователи изучили раковые клетки человека и обнаружили, что мутировавшие белки BRCA1 разрушаются в стрессовых окислительных клеточных условиях.
Белки не смогли должным образом восстановить поврежденную ДНК.«Система, которую мы используем, имитирует цепочку событий, возникающих в результате несоответствующего расщепления эстрогена, который производит молекулы, известные как активные формы кислорода, которые могут изменять ДНК и белки, способствуя развитию рака», — сказал Келли.Здоровые клетки могут справляться с повреждениями, вызванными активными формами кислорода, также называемыми свободными радикалами, с помощью восстанавливающих белков. Келли и ее команда увидели, что типичные белки BRCA1 оставались относительно стабильными, но количество мутировавших белков BRCA1 значительно сократилось.
По словам Келли, клетки маркируют мутировавший белок BRCA1 для разрушения молекулой, называемой убиквитином. Затем клетки разрушают белки BRCA1, меченные убиквитином, что приводит к снижению их способности восстанавливать повреждения ДНК.Келли и ее команда не первые, кто идентифицировал убиквитинирование, но они первые, кто осознал, что этот процесс усиливается в ответ на мутацию BRCA1. Они подозревают, что мутация BRCA1 вызывает небольшую неправильную укладку, которая позволяет еще большему количеству убиквитина присоединиться к белку.
«Некоторые модификации убиквитина на самом деле усиливают функцию белков, но в данном случае он действует как мишень для деградации», — сказал Келли, который также является доцентом биологических наук в Технологическом колледже штата Вирджиния. «По сравнению с немутантными белками BRCA1, процесс убиквитинирования усиливает разрушение мутированных белков BRCA1. Уровни снижены до такой степени, что его способность помогать в поддержании генома оказывается под угрозой».По словам Келли, процесс убиквитации уже является целью потенциального терапевтического лечения.
Теоретически ферменты могут блокировать или удалять убиквитин, позволяя клеткам потенциально усиливать или восстанавливать функцию BRCA1 как супрессора опухолей.«Мы продемонстрировали, что уровни белка, генетические мутации и химические изменения в белках после их создания, известные как посттрансляционные модификации — особенно убиквитинирование — могут влиять на функциональное состояние BRCA1 в клетках рака груди», — сказал Келли. «Основываясь на результатах этой работы, следующим логическим шагом будет тестирование методов лечения, основанных на механизме, таких как ферменты, удаляющие убиквитин для восстановления физических свойств мутировавшего BRCA1».Текущие эксперименты в лаборатории Келли включают определение трехмерных структур здорового и мутировавшего BRCA1 с помощью криоэлектронной микроскопии высокого разрешения.
Эта информация может помочь ученым более полно понять, насколько некоторые люди с мутациями BRCA1 более предрасположены к раку, чем другие, на основе физических изменений в структуре белка BRCA1.