Жировая болезнь печени может привести к печеночной недостаточности и часто вызвана ожирением и диетой с высоким содержанием жиров. Ожирение также связано с развитием диабета 2 типа, который мешает организму контролировать уровень сахара в крови. В настоящее время ожирение — это быстро растущая проблема в развитом мире, от которой страдают более 90 миллионов американцев.Изучая способы, которыми ферменты семейства цитохрома P450 перерабатывают вальпроевую кислоту, биохимики Джона Хопкинса обнаружили, что он может активировать белок AMPK, который, как уже было известно, является хорошей лекарственной мишенью для лечения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа и ожирение.
Лаборатория Bumpus изучает, как лекарства обрабатываются в клетках ферментами семейства цитохрома P450. У людей есть 57 таких ферментов, и некоторые из них работают с препаратом вальпроевая кислота.
В ходе своих исследований Намандже Бумпус, доктор философии, доцент фармакологии и постдокторант Линдси Эйвери, доктор философии, обнаружили, что вальпроевая кислота может активировать AMPK в клетках печени мыши и человека в зависимости от дозы. .«Было интересно обнаружить, что вальпроевая кислота может активировать AMPK», — говорит Бампус. «Что еще лучше, так это то, что его побочные продукты могут активировать AMPK при гораздо более низких дозах. Это желательное качество, если вы хотите в конечном итоге использовать его для лечения людей».Зная, что вальпроевая кислота широко обрабатывается ферментами цитохрома P450, исследовательская группа добавила ингибитор цитохрома P450 в клетки печени мыши и человека и обнаружила, что AMPK больше не активируется.
Это предполагает, что побочные продукты вальпроевой кислоты, в отличие от самой вальпроевой кислоты, были молекулами, активирующими AMPK. Чтобы проверить эту теорию, они добавили в клетки четыре химически модифицированных версии препарата и обнаружили, что производные способны активировать AMPK без вальпроевой кислоты. Фактически, они достигли более высокой активации AMPK при одной сороковой концентрации.Чтобы оценить поглощение и распад вальпроевой кислоты в живых организмах, они давали препарат тучным мышам с высоким уровнем сахара в крови, жирной печенью и быстрым набором веса.
У обработанных мышей наблюдалось снижение уровня сахара в крови, уменьшение размера и накопления жира в печени, а также стабилизация веса, а не постоянное увеличение веса, которое наблюдалось у необработанных мышей.«Улучшение здоровья этих мышей с ожирением было очень обнадеживающим», — говорит Бампус. «Мы надеемся, что мы найдем аналогичные результаты у людей с ожирением, принимающих вальпроевую кислоту».