Результаты включают ген DDX3X. В 2012 году Детский исследовательский госпиталь Св. Джуда при Проекте детского онкологического заболевания Вашингтонского университета выделил DDX3X как многообещающее направление усилий по разработке таргетных методов лечения медуллобластомы. Такое лечение нацелено на генетические ошибки, которые приводят к возникновению четырех подтипов опухоли головного мозга.
Проект Pediatric Cancer Genome Project обнаружил, что DDX3X был мутирован у большого процента пациентов с подтипом бескрылых (WNT) медуллобластомы. Исследователи идентифицировали восемь мутаций DDX3X, связанных с подтипом WNT, названным в честь пути, который нарушается в опухолях.Теперь ученые определили, что мутации DDX3X приводят к различным молекулярным дефектам.«Наше исследование показывает, что не все мутации DDX3X приводят к общему дефекту в клетках», — сказал Эрик Энемарк, доктор философии, член-корреспондент отделения структурной биологии Сент-Джуда.
Он и Джанет Партридж, доктор философии, член-корреспондент отделения патологии Сент-Джуда, являются соавторами исследования. «В результате методы лечения, нацеленные на мутации DDX3X, должны быть адаптированы с учетом конкретных молекулярных дефектов, вызванных различными мутациями, связанными с заболеванием», — сказал Энемарк.Медуллобластома ежегодно диагностируется примерно у 400 детей и подростков в США, что делает ее самой распространенной опухолью головного мозга у детей. Исторически медуллобластому лечили как отдельное заболевание, хотя исследователи из Сент-Джуда и других стран показали, что исходы у пациентов сильно различаются в зависимости от подтипа опухоли. Около 11 процентов пациентов с медуллобластомой имеют подтип WNT.
Почти все выживают при нынешних методах лечения, которые включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, но имеют серьезные побочные эффекты, связанные с лечением.В этом исследовании ученые использовали различные биохимические, генетические и структурные методы для выявления молекулярных дефектов, связанных с двумя мутациями DDX3X, связанными с медуллобластомой. Исследователи продемонстрировали, что мутации препятствуют способности белка DDX3X связываться с РНК.
Клетки используют РНК для трансляции инструкций, содержащихся в ДНК, для создания белков, выполняющих работу клеток.Для правильного функционирования DDX3X должен связывать РНК, а также высвобождать химическую энергию, хранящуюся в молекулах АТФ. В этом исследовании исследователи обнаружили, что этот процесс зависит от короткой гибкой петли в DDX3X, которую они называют петлей связывания АТФ.
Исследователи обнаружили, что без петли DDX3X и родственные ферменты не могут получить доступ к энергии, хранящейся в АТФ.Исследователи показали, что два мутантных белка DDX3X не могут использовать энергию АТФ. Напротив, другие мутации DDX3X, связанные с медуллобластомой, показали незначительное снижение активности потребления АТФ или его отсутствие.
Исследователи использовали модель дрожжей, чтобы лучше понять последствия мутаций. Если один из тех же двух мутантных белков DDX3X был заменен на наиболее похожий белок в делящихся дрожжах, дрожжи погибали. Однако дрожжи выживают, когда в замене участвует нормальный человеческий белок DDX3X или белки DDX3X с другими мутациями, связанными с медуллобластомой.
«Помещение мутантных белков в модель дрожжей выявило, какие дефекты были вредными, и дало представление о функции белка DDX3X», — сказал Партридж. «Из предыдущих исследований мы знаем, что версия DDX3X на делящихся дрожжах, как полагают, играет роль в трансляции ключевых регуляторных белков, возможно, помогая распутывать части молекулы РНК». Эти белки включают циклины, которые регулируют деление клеток, процесс, который часто нарушается при раке.Энемарк добавил: «Мы определили набор дефектов для одного набора мутантов DDX3X, который обеспечивает основу для усилий по разработке более индивидуализированных методов лечения пациентов с этими дефектами.
Нам все еще необходимо определить молекулярные дефекты для второго класса мутантов».