Потенциальное лекарство от болезни Альцгеймера предотвращает образование аномальных тромбов в головном мозге

Новые эксперименты в Лаборатории нейробиологии и генетики Сиднея Стрикленда при Рокфеллеровском университете выявили соединение, которое могло бы остановить прогрессирование болезни Альцгеймера, вмешиваясь в роль амилоида-, небольшого белка, который образует бляшки в мозге Альцгеймера и играет в образовании тромбов. . Эта работа освещена в июльском выпуске журнала Nature Reviews Drug Discovery.Более десяти лет потенциальные лекарства от болезни Альцгеймера нацелены на амилоид-α, но в клинических испытаниях они либо не смогли замедлить прогрессирование болезни, либо вызвали серьезные побочные эффекты.

Тем не менее, исследуя способность белка связываться со свертывающим агентом в крови, работа в лаборатории Стрикленда предлагает новую многообещающую стратегию, согласно обзору, который будет опубликован в печати 1 июля.Это последнее исследование основано на предыдущей работе лаборатории Стрикленда, показывающей амилоид-? может взаимодействовать с фибриногеном, агентом свертывания крови, с образованием трудноразрушаемых сгустков, которые изменяют кровоток, вызывают воспаление и подавляют нейроны.«Наши эксперименты в пробирках и на мышиных моделях болезни Альцгеймера показали, что соединение, известное как RU-505, помогло восстановить нормальное свертывание и церебральный кровоток.

Но большую отдачу принесли поведенческие тесты, в которых мыши с болезнью Альцгеймера получали RU- У 505 были лучшие воспоминания, чем у их необработанных аналогов », — говорит Стрикленд. «Эти результаты предполагают, что мы нашли новую стратегию лечения болезни Альцгеймера».RU-505 появился из 93 716 кандидатов, выбранных из библиотек соединений, пишут исследователи в июньском выпуске Journal of Experimental Medicine. Хён Джин Ан, научный сотрудник лаборатории, изучил этих кандидатов с конкретной целью: найти того, который препятствует взаимодействию между фибриногеном и амилоидом-α. В серии тестов, которые начались с масштабной автоматизированной проверки в Центре ресурсов высокой пропускной способности Рокфеллера, Ан и его коллеги отсеяли 93 000 претендентов до пяти.

Затем эксперименты в пробирке сократили список до одного претендента: RU-505, небольшого синтетического соединения. Поскольку RU-505 связывается с амилоидом? и только предотвращает аномальное образование тромбов, это не мешает нормальному свертыванию. Он также способен проходить через гематоэнцефалический барьер.

«Мы протестировали RU-505 на мышиных моделях болезни Альцгеймера, которые сверхэкспрессируют амилоид-α и имеют относительно раннее начало заболевания. Поскольку болезнь Альцгеймера является долгосрочным прогрессирующим заболеванием, такое лечение длилось три месяца», — говорит Ан. . «Впоследствии мы обнаружили доказательства улучшения как на клеточном, так и на поведенческом уровнях».В мозге обработанных мышей было меньше хронических и вредных воспалений, связанных с этим заболеванием, и кровоток в их мозге был ближе к норме, чем у необработанных мышей с болезнью Альцгеймера.

Мыши, обработанные RU-505, также показали лучшие результаты при помещении в лабиринт. Мыши, естественно, хотят выбраться из лабиринта, и их учат распознавать визуальные подсказки, чтобы быстро находить выход. Даже после тренировки мыши с болезнью Альцгеймера испытывают трудности с выходом из лабиринта.

После того, как этим мышам вводили RU-505, они работали намного лучше.«Хотя поведение и мозг мышей с болезнью Альцгеймера не восстановились полностью, трехмесячное лечение RU-505 предотвращает значительную часть спада, связанного с болезнью», — говорит Стрикленд.Исследователи начали следующие шаги к разработке лечения для людей.

Усовершенствования этого соединения поддерживаются Фондом терапевтического развития Робертсона и Трехучрежденческим институтом терапевтических открытий. В рамках цели помочь преодолеть критические пробелы в открытии лекарств, эти инициативы поддерживают ранние стадии разработки лекарств, как это делается с RU-505.

«В очень высоких дозах RU-505 токсичен для мышей, и даже в более низких дозах он вызывает некоторое воспаление в месте инъекции, поэтому мы надеемся найти способы снизить эту токсичность, а также повысить эффективность RU-505, чтобы можно было уменьшить дозу. добиться аналогичных результатов », — говорит Ан.

Портал обо всем