За последние несколько лет исследователи из лаборатории психиатра Бенджамина Чейетта, доктора медицины, доктора философии, показали, что мутации в гене под названием Dact1 приводят к нарушению работы сигнальных сетей клеток во время эмбрионального развития. Исследователи заметили, что мыши с мутациями Dact1 родились с рядом серьезных пороков развития, в том числе с некоторыми из них, напоминающими расщелину позвоночника у людей.
Это новое исследование было разработано, чтобы выяснить, оказывают ли мутации Dact1 более тонкие эффекты в мозге, которые могут привести к психическим заболеваниям. При этом Cheyette, John Rubenstein, MD, PhD, и коллеги из Лаборатории нейробиологии развития Нины Ирландия UCSF использовали генетический метод у взрослых мышей для выборочного удаления белка Dact1 только в интернейронах, группе клеток мозга, которые регулируют активность в кора головного мозга, включая когнитивные и сенсорные процессы.
Плохая функция интернейронов связана с рядом психических заболеваний.Как сообщалось в онлайн-выпуске PLOS ONE от 24 июня, исследователи обнаружили, что генетически измененные интернейроны выглядят относительно нормальными и им удалось найти свое правильное положение в схемах мозга во время развития.
Но в клетках было значительно меньше синапсов — участков, где происходит коммуникация с соседними нейронами. В дополнительных наблюдениях, не включенных в новую статью, команда также отметила, что дендриты клеток — тонкие расширения, которые обычно образуют кустистые ветви, усеянные синапсами — были плохо развиты и редко разветвлялись.
«Когда вы удаляете эту функцию гена после первоначального, раннего развития — просто удаляя ее в нейронах после того, как они сформировались — они мигрируют в нужное место, и их количество правильное, но их морфология немного отличается», — сказал Шейетт. "И это очень похоже на те виды патологии, которые люди могут идентифицировать при психических заболеваниях.«Неврологические заболевания имеют тенденцию быть очаговыми, с поражениями, которые вы можете идентифицировать, или патологией, которую вы можете увидеть при визуализирующем исследовании», — объяснил Cheyette. «Психиатрические заболевания? Не так уж и много. Различия действительно тонкие, и их трудно увидеть».
Роль ключевого гена в развитии нервной системы человекаБелок Dact1 является частью фундаментальной биологической системы, известной как сигнальный путь Wnt (произносится как «wint»). Взаимодействие между белками в пути Wnt управляет многими процессами, необходимыми для жизни у таких разнообразных животных, как плодовые мушки, мыши и люди, включая правильное развитие чрезвычайно сложной нервной системы человека из одной оплодотворенной яйцеклетки.
Один из способов, которым Wnt-путь справляется с этой задачей, — это поддержание «полярности» клеток во время развития, сказал Шейетт, «процесс секвестрации, увеличение концентрации одного набора белков на одной стороне клетки и другого набора белков на ее стороне. другая сторона камеры ". Полярность особенно важна, поскольку клетки-предшественники трансформируются в нервные клетки, сказал Шейет, потому что нейроны являются «наиболее поляризованными клетками в организме» со специализированными зонами ввода и вывода, которые должны располагаться в нужных местах, чтобы клетки могли нормально функционировать.Чейетт сказал, что его группа в настоящее время проводит поведенческие эксперименты с мышами, проанализированными в новой статье PLOS ONE, и с генетически родственными линиями мышей, чтобы проверить, есть ли у этих мышей поведенческие аномалии в общительности, сенсорном восприятии, тревоге или мотивации, которые напоминают симптомы основных психических расстройств.
Он также надеется сотрудничать с коллегами из UCSF в последующих экспериментах, чтобы определить, нарушена ли активность нейронов, лишенных Dact1, в дополнение к структурным недостаткам, выявленным в новом исследовании и ранее опубликованных работах его лаборатории.Между тем, пока неопубликованные результаты исследования генетики человека, проведенного группой Чейетта, предполагают, что люди с аутизмом значительно чаще, чем здоровые субъекты сравнения, несут мутации в гене пути Wnt, называемом WNT1.«Тот факт, что ген играет важную роль в эмбрионе, не означает, что он не будет также важен для мозга позже и может быть вовлечен в психиатрическую патологию», — сказал Чейетт. «Когда эти гены мутируют, кто-то может хорошо выглядеть, нормально развиваться и не иметь явных проблем со здоровьем при рождении, но у него также может развиться аутизм в детстве или у него может быть психотический срыв во взрослом возрасте и развиться шизофрения».Рубинштейн — заслуженный профессор детской психиатрии Нины Айрленд.
Среди дополнительных авторов исследования — докторанты Сяоюн Ян, доктор философии, Дэниел Фогт, доктор философии, и Амелия Станко, доктор философии, и аспирант и первый автор Энни Аргуэлло. Янг и Станко получают поддержку в виде гранта на постдокторскую подготовку (T32) под руководством Джуди Форд, доктора философии, в отдел психиатрии UCSF Национального института психического здоровья.
Аргуэлло провела это исследование, когда получила степень доктора философии в докторской программе UCSF в области биомедицинских наук (BMS), и была поддержана Инициативой по максимальному развитию программы развития студентов Национального института общей медицины, а также BMS, Департаментом психиатрии UCSF. , а также Центр нейробиологии и психиатрии под руководством доктора медицины Сэма Барондеса, заведующего кафедрой нейробиологии и психиатрии Жанны и Сэнфорда Робертсона.