Исследователям известно, что жесткость поверхности гидрогеля может дать указание стволовым клеткам дифференцироваться — например, жесткая поверхность может привести к образованию костных клеток, тогда как мягкие поверхности дают начало нейроноподобным клеткам. Обладая этой информацией, супрамолекулярный химик Рейн Улейн из Городского университета Нью-Йорка и Университета Стратклайда разработал подход к производству гелей на основе объединения небольших молекул строительных блоков, которые спонтанно образуют сеть наноразмерных волокон, концентрация которых может быть настроенным, чтобы отрегулировать жесткость полученного геля. Имитируя жесткость кости (40 килопаскаль) или хряща (15 килопаскаль), гель заставляет стволовые клетки, нанесенные на его поверхность, дифференцироваться.«Эта статья является прекрасным примером того, как химия может помочь внести ступенчатые изменения в биологию», — говорит Мэтью Долби, профессор клеточной инженерии в Университете Глазго и соавтор исследования, проведенного совместно с Улейном. «Как биологу мне нужны были простые, но настраиваемые гели для культивирования клеток, которые дали бы мне определенную систему для изучения метаболитов в лаборатории.
Рейн разработал химию, позволяющую этому происходить».Существующие гели для клеточных культур часто бывают животного происхождения, что может повлиять на воспроизводимость результатов или, если они синтетические, требует покрытия или связывания клеточно-адгезионных лигандов. Гель Улейна состоит из двух простых синтетических пептидных производных: (1) компонента, который связывается с собственными копиями с высоким направленным предпочтением, что приводит к спонтанному образованию наноразмерных волокон, когда молекулы растворяются в воде, и (2) поверхностно-активное вещество — как молекула, которая ассоциируется с поверхностью волокна и представляет собой простые, совместимые с клетками химические группы.
Компоненты удерживаются вместе за счет относительно слабых и обратимых взаимодействий — например, водородной связи и ароматической укладки. (Варианты гелей, разработанные в этом исследовании, доступны через дочернюю компанию Biogelx, Ltd., где Улейн является главным научным сотрудником.)«Нам нужна была платформа, обеспечивающая морфологию нановолокон, максимально простой химический состав и регулируемую жесткость, чтобы она служила чистым фоном, чтобы мы могли сосредоточиться на изменениях в метаболизме стволовых клеток», — говорит Улейн, руководитель новой нанонауки. Инициатива Центра перспективных научных исследований при Городском университете Нью-Йорка. «Мэтт и его команда провели метаболомический анализ, чтобы выяснить, как ключевые метаболиты стволовых клеток расходуются в процессе дифференцировки».
Хотя факторы транскрипции часто являются ингредиентами, которые ученые используют для индукции судьбы стволовых клеток, Далби и Улейн предполагают, что определенные метаболиты «подпитывают» пути, которые приводят к различным концентрациям факторов транскрипции, которые вызывают эти изменения. Одним из метаболитов, представленных в исследовании, является сульфат холестерина, который, как было обнаружено, расходуется во время остеогенеза на жестком матриксе и, в свою очередь, может использоваться для преобразования стволовых клеток в костные клетки в чашке. В статье исследователи демонстрируют, как это может влиять на белки, активирующие факторы транскрипции, которые транскрибируют основные гены, связанные с костями, для формирования костной ткани, показывая связь между использованием метаболитов и активацией факторов транскрипции.Предостережение исследования заключается в том, что гель не точно воспроизводит микросреду внутри тела, поэтому неясно, ведут ли стволовые клетки по-другому на поверхности созданного геля.
Хотя полный список метаболитов, полученных в результате анализа, является предварительным, «он определенно может указать исследователям в правильном направлении», — говорит Улейн.«Наша цель — упростить поиск лекарств, используя собственные метаболиты клетки в качестве кандидатов на лекарства», — говорит Далби. «Например, сульфат холестерина, который, как показал наш жесткий гель, имеет решающее значение для дифференцировки костных клеток, может быть более безопасным решением (например, с минимальными побочными эффектами) для лечения остеопороза, спондилодеза и других состояний, связанных с костями. В настоящее время рост факторы используются, но они могут привести к нежелательному сопутствующему ущербу, и правительственные учреждения Великобритании и США опубликовали предупреждения против их использования.
«То, что вы можете использовать простые метаболиты, такие как сульфат холестерина, который легко доступен, для индукции дифференциации, на мой взгляд, очень важно, если вы думаете об этом как о потенциальном кандидате в лекарство», — добавляет Улейн. «Эти метаболиты по своей природе биосовместимы, поэтому препятствия на пути к одобрению будут намного меньше по сравнению с теми, которые связаны с совершенно новыми химическими соединениями».Исследователи стремятся дополнительно изучить, как метаболиты могут использоваться в качестве терапевтических соединений, наблюдая за их истощением во время клеточных изменений в связи с болезненными состояниями.
Они также планируют развивать химию, лежащую в основе материалов, чтобы гели могли лучше имитировать более сложные клеточные среды, не зависящие только от жесткости, а также исследовать, как динамические изменения свойств матрикса — отличительного признака стволовых клеток. ниша — можно воспроизвести в лаборатории.