Используя недавно разработанную технологию анализа ДНК, ученые обнаружили десятки генов и два основных биологических пути, которые, вероятно, участвуют в развитии расстройства, но не были обнаружены в предыдущих генетических исследованиях шизофрении. Работа предоставляет важную новую информацию о происхождении шизофрении и указывает путь к более подробным исследованиям и, возможно, лучшим методам лечения в будущем.Шизофрения — это хроническое инвалидизирующее психическое заболевание, симптомы которого могут включать галлюцинации, бред и когнитивные проблемы.
Болезнь поражает около 1 процента населения Земли — более 50 миллионов человек во всем мире. Поскольку причины шизофрении плохо изучены, современные лекарства могут помочь уменьшить симптомы, но не вылечить заболевание.Исследование, опубликованное в Интернете в журнале Nature, вероятно, окажет влияние не только на исследования шизофрении, потому что оно демонстрирует общую и потенциально мощную новую стратегию для освещения механизмов болезней человека.
«Эта работа представляет собой дорожную карту для понимания того, как общие генетические вариации, связанные со сложным заболеванием, влияют на конкретные гены и пути», — сказал главный исследователь доктор Дэниел Гешвинд, заслуженный председатель кафедры генетики человека имени Гордона и Вирджинии Макдональд и профессор неврологии и психиатрии в Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.Давно известно, что шизофрения очень генетическая; это часто происходит в семьях. Большое общегеномное ассоциативное исследование людей с шизофренией, опубликованное в 2014 году, связывает заболевание с небольшими вариациями ДНК в более чем 100 различных местах генома человека.
Однако большинство из этих мест лежат за пределами реальных генов, поэтому их роль в шизофрении остается неясной. Полногеномный анализ других основных болезней дал такие же загадочные результаты.В некоторых случаях негенные участки, идентифицированные в этих исследованиях, оказались так называемыми «регуляторными областями», которые служат для усиления или подавления активности генов, расположенных рядом с ними в геноме.
Но многие из этих связанных с заболеванием участков не имеют очевидной генной мишени поблизости в геноме.Одна из возможностей состоит в том, что эти загадочные связанные с болезнью места также являются регуляторными областями, нацеленными на гены, расположенные относительно далеко в геноме.
Они могли бы сделать это, если бы физически приблизились к этим «далеким» генам из-за сложного скручивания и образования петель, которым подвергается ДНК при упаковке в хромосому, точно так же, как два противоположных конца веревки могут оказаться близко друг к другу, когда веревка свернута.Чтобы исследовать эту возможность, Гешвинд и его команда использовали относительно новую версию с высоким разрешением технологии, называемую «захват конформации хромосомы», которая химически маркирует, а затем наносит на карту места, где соприкасаются петли хромосомной ДНК.Поскольку каждый тип клеток в организме может иметь несколько разные трехмерные хромосомные структуры, исследователи применили этот метод к незрелым клеткам человеческого мозга из коры — большой области в верхней части мозга, которая выполняет более высокие когнитивные задачи. Шизофрения считается нарушением аномального развития коры головного мозга.
Картирование показало, что большинство из более чем 100 связанных с шизофренией сайтов из исследования 2014 года контактируют с известными генами во время развития мозга. Многие из этих генов уже были связаны с шизофренией в предыдущих исследованиях. Другие подозревались в причастности, например, потому что их уровень активности у шизофреников, как известно, аномален в коре головного мозга.Гены, недавно связанные с шизофренией в исследовании, включают несколько для рецепторов клеток мозга, которые активируются нейромедиатором ацетилхолином, что означает, что вариации в функциях этих рецепторов могут способствовать возникновению шизофрении.
«Существует множество клинических и фармакологических данных, свидетельствующих о том, что изменения в передаче сигналов ацетилхолина в головном мозге могут ухудшать симптомы шизофрении, но до сих пор не было никаких генетических доказательств того, что это может способствовать возникновению расстройства», — сказал Гешвинд.Анализ также впервые указал на несколько генов, которые вовлечены в всплеск производства клеток головного мозга на ранних этапах жизни, который приводит к образованию коры головного мозга человека.В целом, исследователи идентифицировали несколько сотен генов, которые могут ненормально регулироваться при шизофрении, но ранее не были связаны с этим заболеванием. В дальнейших экспериментах и анализе двух дюжин этих генов они обнаружили дополнительные доказательства аномальной регуляции при шизофрении.
По мере того, как дальнейшие исследования прояснят роль этих генов в шизофрении, ученые получат более полную картину того, как заболевание развивается и сохраняется, и затем смогут разработать более эффективные методы лечения.«В ближайшем будущем мы используем результаты этого исследования, чтобы помочь нам лучше понять шизофрению, но мы также планируем применить ту же стратегию для выявления ключевых генов в развитии аутизма и других расстройств нервного развития», — сказал Гешвинд.В принципе, технология трехмерного картирования хромосом может использоваться для анализа данных ассоциации генов для любого заболевания, связанного с генетическим риском.
Этот же подход также можно использовать для обнаружения взаимосвязей между генами и их регуляторными областями в обычных биологических процессах.