Пфлюгер описывает результаты следующим образом: «HDAC5 является важным звеном в коммуникации между нашей жировой тканью и центрами голода в головном мозге.«Первоначальные эксперименты показали, что производство и активность HDAC5 в нашем центре управления энергетическим балансом, гипоталамусе, увеличивается за счет диеты с высоким содержанием жиров, увеличения жировых отложений и гормона сытости лептина. Дхирадж Кабра, первый автор исследования, добавил: «HDAC5 — это молекулярный переключатель в мозге, который помогает телу распознавать, насколько заполнены жировые отложения. Без HDAC5 мы не можем адаптировать потребление пищи или ограничить отложение жира."
Нарушение сигнального пути приводит к ожирению
По словам ученых, мыши, неспособные продуцировать HDAC5, значительно хуже реагируют на лептин — состояние, называемое резистентностью к лептину. Они показывают постоянно увеличивающееся потребление пищи и — по сравнению с мышами с интактным HDAC5 — демонстрируют повышенное ожирение, т.е.е. они толстеют. Посредством целевой активации HDAC5 команда смогла обратить этот эффект вспять, что позволило животным с ожирением терять жировую массу и массу тела.
«Восстановление чувствительности к лептину — важный шаг на пути к устойчивой потере веса и борьбе с потенциальными последствиями ожирения, такими как диабет 2 типа», — сказал руководитель исследования Пфлюгер. "Помимо существенных изменений в диете и поведении при физических упражнениях, в будущем отдельные компоненты эффекта лептина могут стать потенциальными мишенями для лекарств для поддержки процесса похудания.«Один из этих важных компонентов — HDAC5 — уже определен. «Однако, — заключил Пфлюгер, — в ближайшие годы еще предстоит увидеть, станет ли этот фермент подходящей мишенью для борьбы с ожирением у людей."
Фон:
Лептин секретируется жировой тканью в прямой зависимости от жировой массы тела, тем самым сигнализируя нейронам мозга, что жировые запасы полны.
Это приводит к отрицательному энергетическому балансу, в результате чего организм сокращает потребление пищи, что в конечном итоге приводит к снижению массы тела и накоплению жира. Как следствие, в уменьшенных запасах жира выделяется меньше лептина, увеличивается потребление пищи, а запасы жира и масса тела увеличиваются.
В частности, исследователи показали, что HDAC5 деацетилирует фактор транскрипции STAT3, после чего STAT3 может мигрировать к рецептору лептина.
Если STAT3 там фосфорилируется (активируется), он мигрирует обратно в ядро клетки и связывается с ДНК для активации генов и программ поведения, которые в конечном итоге вызывают сокращение потребления пищи. Если HDAC5 отсутствует (например, здесь после генетической делеции), STAT3 накапливается в виде гипер-ацетилированного и, следовательно, неактивного белка в ядре клетки. Таким образом, сигнальный путь лептина отключается, что впоследствии подавляет чувство сытости.
Это исследование впервые описывает прямое взаимодействие двух молекул.