Как лекарства от диабета могут работать против рака

Теперь ученые Института Уайтхеда начинают разгадывать эту загадку, идентифицируя основной митохондриальный путь, который наделяет раковые клетки способностью выживать в средах с низким содержанием глюкозы. Обнаруживая раковые клетки с дефектами этого пути или с нарушенным использованием глюкозы, ученые могут предсказать, какая опухоль будет чувствительна к антидиабетическим препаратам, которые, как известно, ингибируют рассматриваемый путь.

Их работа описана в Интернете на этой неделе в журнале Nature.Чтобы изучить, как раковые клетки выживают в среде с низким содержанием глюкозы, обнаруживаемой в раковых опухолях, Кеванк Бирсой и Ричард Поссемато, докторанты лаборатории Дэвида Сабатини, доктора Уайтхеда, разработали систему, которая непрерывно циркулирует вокруг клеток с низким содержанием питательных веществ. Из 30 линий раковых клеток, протестированных в рамках этой системы, на большинство не повлиял недостаток глюкозы. Однако некоторые из линий процветали и быстро воспроизводились, в то время как другие боролись.

Различные реакции на нехватку глюкозы вызывали недоумение.«Никто на самом деле не понимал, почему у раковых клеток были такие реакции и были ли они важны для образования опухоли», — говорит Поссемато, соавтор статьи в Nature с Бирсоем. «Релевантность изменений, которые, как мы обнаружили, лежат в основе этой реакции на низкий уровень глюкозы, еще предстоит изучить».Бирсой и Поссемато задались вопросом, можно ли использовать чувствительность определенных раковых клеток к среде с низким содержанием глюкозы для атаки на опухоли. Они проверили чрезмерно неблагополучные клетки на наличие генов, подавление которых улучшало или еще больше затрудняло выживаемость клеток.

На скрининге были отмечены гены, участвующие в транспорте глюкозы и окислительном фосфорилировании — метаболическом пути в митохондриях. Митохондрии, являющиеся электростанциями клетки, представляют собой мембранные органеллы со своей собственной ДНК, включая гены, контролирующие окислительное фосфорилирование.

Бирсой и Поссемато предположили, что раковые клетки с мутациями в этих генах чрезмерно загружают свои митохондрии в нормальных условиях. При помещении в суровую среду с низким содержанием глюкозы митохондрии исчерпываются, и клетки страдают.

Если это правда, гипотеза предполагает, что дальнейшее нарушение функции митохондрий бигуанидами — известными ингибиторами окислительного фосфорилирования — может вытолкнуть митохондрии за их пределы в ущерб раковым клеткам.Сначала они проверили свою гипотезу in vitro на 13 линиях клеток с дефектами утилизации глюкозы и мутациями митохондриальной ДНК. По сравнению с контрольными клетками, клетки, чувствительные к низкому уровню глюкозы, были в 5-20 раз более восприимчивы к фенформину, более сильному бигуаниду, чем метформин.

Бирсой и Поссемато затем протестировали эффективность фенформина на мышах, которым имплантировали опухоли, полученные из низко-чувствительных к глюкозе раковых клеток. Препарат подавлял рост опухолей.

«Эти результаты показывают, что мутации митохондриальной ДНК и дефекты импорта глюкозы могут использоваться в качестве биомаркеров чувствительности к бигуаниду, чтобы определить, может ли больной раком получить пользу от этих препаратов», — говорит Бирсой. «И это первый случай, когда кто-либо показал, что прямое цитотоксическое действие этого класса лекарств, включая метформин и фенформин, на раковые клетки опосредовано их действием на митохондрии».Чтобы подтвердить точность предложенных ими биомаркеров, Бирсой и Поссемато хотят проанализировать предыдущие клинические испытания, чтобы увидеть, были ли больные раком с предложенными биомаркерами лучше при лечении метформином, чем пациенты без биомаркеров.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *