В новом исследовании, опубликованном в Nature Chemical Biology, сообщается о первой таргетной терапии малыми молекулами для прогрессирующей потери слуха на мышиной модели USH3, USH, классифицируемой как прогрессирующая потеря слуха и зрения, начинающаяся в первые несколько десятилетий жизни, наряду с вариабельным нарушением баланса. Это вызвано дестабилизирующими мутациями в гене, кодирующем белок кларин-1 (CLRN1). Обнаружение этой целевой терапии на мышиной модели многообещающе для тысяч пациентов и их семей с диагнозом USH3, у которых симптомы могут быть разрушительными, а также для врачей, которые еще не смогли предложить лечение для сохранения слуха или зрения. у этих людей.
Это важное исследование было проведено группой ученых из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв под руководством доктора философии Кумара Н. Алаграмама и доктора философии Йошиказу Иманиши, которые разработали небольшую молекулу для смягчения последствий распространенной мутации USH3 Clarin-1. -N48K (CLRN1N48K). В команду вошли химики из BioFocus (Великобритания), которые оптимизировали исходную « хитовую » небольшую молекулу, идентифицированную в Медицинской школе, и университетские исследователи, которые охарактеризовали биохимические свойства молекул.Команда использовала новую исследовательскую стратегию, включающую высокопроизводительный скрининг малых молекул, способных стабилизировать мутантный CLRN1N48K, вторичный скрининг для устранения общих ингибиторов протеасом и, наконец, итеративный процесс для оптимизации взаимосвязей структурной активности, что привело к идентификации соединения BF844.
Чтобы проверить эффективность BF844, ученые из Медицинской школы разработали и изучили модель на мышах, которая имитировала прогрессирующую потерю слуха USH3, и пришли к выводу, что BF844 эффективно ослабляет прогрессирующую потерю слуха и предотвращает глухоту в этой модели.«Одним из самых захватывающих выводов этого исследования является возможность перевода в реальном мире, поскольку ключом к увеличению шансов на успех любого лечения является способность применять его до появления симптомов», — сказал Алаграмам, доцент и директор исследование для отделения отоларингологии Медицинского факультета. «Пациенты USH3 CLRN1N48K рождаются со способностью слышать и приобретать речь и язык, причем в большинстве случаев диагноз диагностируется в возрасте 10 лет. Генетическое тестирование может использоваться для выявления пациентов с USH3 CLRN1N48K из группы риска до начала потери слуха. , и лечение малыми молекулами BF844 теоретически можно было бы начать заранее ».«Примечательно, что результаты этих исследований могут иметь более широкие последствия, помимо USH3 и потери слуха. Поскольку мутация человеческого CLRN1N48K вызывает потерю слуха и зрения, эта таргетная терапия с использованием малых молекул может, в принципе, предотвратить оба сенсорных дефицита у пациентов с USH3». сказал Иманиши, доцент кафедры фармакологии медицинского факультета. «Более того, многие моногенные расстройства вызваны точечными мутациями, дестабилизирующими белковые продукты.
Наша стратегия открытия лекарств, теоретически, будет применима для идентификации лекарств, стабилизирующих эти мутантные белки».Это исследование является прекрасным примером того, как благотворительная деятельность частного фонда может иметь большое значение; Инициатива Usher III, основанная Синди Элден и ее отцом Ричардом Элденом, щедро поддержала это исследование. Синди Элден, главный защитник сообщества USH, получила правильный диагноз USH3 в возрасте 30 лет после того, как большую часть жизни ей поставили неправильный диагноз USH2.
Наряду со своим отцом, который долгое время занимался поиском лечения для своей дочери, Элден стала соучредителем Usher III Initiative как прогрессивного исследовательского консорциума, целью которого является выявление причины USH3 и разработка лекарства от нее. Они работают в тесном сотрудничестве с Медицинской школой с целью усовершенствования своих выводов в возможном лечении USH3.«Мы были очень горды тем, что поддержали Медицинскую школу в этом новаторском исследовании. Их открытие, что CLRN1 является причиной потери слуха и зрения у пациентов с USH3, было захватывающим первым шагом, следующим за их разработкой новой небольшой молекулы, которая была показано, что предотвращает потерю слуха у мышей с USH3.
В совокупности эти научные успехи открывают дверь для будущего лечения USH3 и дают мне и сообществу USH3 огромные надежды », — сказал Элден.