«Мы смогли превратить антитела, вызывающие аутоиммунное заболевание, в противовоспалительные антитела, специфически модифицировав сахара, прикрепленные к антителам», — говорит Роберт Энтони, доктор философии из Центра иммунологии и воспалительных заболеваний отделения ревматологии, аллергии и аллергии MGH. Иммунология, руководившая исследованием. «Хотя требуется дополнительная работа, мы надеемся, что этот подход преобразования противовоспалительных антител окажет благотворное влияние на пациентов, страдающих аутоиммунными и воспалительными заболеваниями."
Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), приготовленный из антител здоровых доноров, используется в низких дозах для лечения пациентов, у которых отсутствуют ключевые антитела.
Парадоксально, но при высоких дозировках ВВИГ может подавлять, а не усиливать иммунный ответ, и используется для лечения нескольких воспалительных и аутоиммунных состояний. Стимулируют ли активированные антитела воспалительную или противовоспалительную реакцию, по-видимому, определяется специфическими молекулами сахара, называемыми гликанами, прикрепленными к области Fc — хвостовому участку Y-образного антитела.
В предыдущей работе группа Энтони и другие обнаружили, что противовоспалительный эффект высоких доз ВВИГ может быть приписан незначительной фракции антител, к которой гликан, называемый сиаловой кислотой, был присоединен к их области Fc.
Хотя гликаны обычно прикрепляются к белкам, образующим антитела, когда они собираются в клетках, недавние данные свидетельствуют о том, что они могут быть изменены вне клеточной среды. Команда MGH намеревалась определить, может ли введение трансферазы, фермента, который перемещает химические группы, такие как гликаны, из одной молекулы в другую, преобразовать воспалительные антитела в противовоспалительные формы у живого животного.
Поскольку для присоединения сиаловой кислоты к группе Fc требуется присутствие другого гликана, называемого галактозой, команда создала два фермента, названные B4Fc и ST6Fc, которые индуцируют присоединение галактозы и сиаловой кислоты соответственно. Хотя внутривенное введение одного из ферментов по отдельности не уменьшало воспаление на мышиной модели ревматоидного артрита, одновременное введение обоих в форме, называемой B4ST6Fc, оказывало противовоспалительное действие, аналогичное таковым у высоких доз ВВИГ. Введение B4ST6Fc также уменьшало повреждение почек на мышиной модели воспаления почек, связанного с волчанкой.
Дополнительные эксперименты показали мало доказательств того, что введение фермента влияет на антитела, не участвующие в конкретном аутоиммунном состоянии, а также показали, что тромбоциты, которые активируются в месте воспаления, вызванного антителами, обеспечивают сиаловую кислоту и галактозу, прикрепленные к области Fc ферментом B4ST6Fc.
Энтони объясняет, что, хотя ВВИГ может быть эффективным против многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний, его мало, лечение дорогое, а введение требует времени. «Мы обнаружили, что наши ферменты были эффективны при дозе в 400 раз меньшей, чем высокие дозы ВВИГ, и, манипулируя ферментами, уже находящимися в организме, наш метод устраняет необходимость в длительной инфузии ВВИГ."Его команда будет изучать такие вопросы в будущих исследованиях, как соответствующая дозировка, оптимальное введение и необходимость повторного лечения.