На ОМЛ приходится более 1 процента всех случаев смерти от рака в Соединенных Штатах, и он характеризуется чрезмерной пролиферацией гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге и их последующей неспособностью дифференцироваться в лейкоциты. ОМЛ может быть вызван различными комбинациями генных мутаций. Одна из наиболее распространенных мутаций находится в гене, кодирующем сигнальный белок клеточной поверхности FLT3, и пациенты с этой мутацией показывают низкие показатели выживаемости.
Мутантная форма FLT3 может способствовать пролиферации клеток, но эксперименты на мышах показали, что этого недостаточно, чтобы блокировать дифференцировку лейкоцитов и индуцировать ОМЛ самостоятельно.Кэрол Стокинг и ее коллеги из Института Генриха Петте, Института экспериментальной вирусологии им.
Лейбница в Гамбурге заметили, что у многих пациентов, несущих мутантную форму FLT3, также наблюдается повышенный уровень фактора транскрипции, называемого RUNX1. «Это было неожиданно, потому что до 20 процентов пациентов с AML несут мутации, которые инактивируют RUNX1, который обычно считается супрессором опухолей, предотвращающим образование лейкозов», — говорит Стокинг.Команда Стокинга обнаружила, что снижение уровней RUNX1 ослабляет способность клеток AML человека, экспрессирующих мутантный FLT3, образовывать опухоли при введении мышам.
Напротив, повышенные уровни RUNX1 работали с мутантным FLT3, вызывая ОМЛ. Гематопоэтические стволовые клетки мышей, экспрессирующие мутантный FLT3, были высокопролиферативными, а совместная экспрессия RUNX1 блокировала их дифференцировку, позволяя им вызывать AML.
Мутант FLT3, по-видимому, стабилизирует и активирует RUNX1, способствуя фосфорилированию фактора транскрипции. Затем активный RUNX1 блокирует дифференцировку лейкоцитов, по крайней мере частично, путем индукции другого фактора транскрипции, называемого Hhex. Исследователи обнаружили, что гемопоэтические стволовые клетки, экспрессирующие как Hhex, так и мутантный FLT3, также вызывают ОМЛ.
Таким образом, RUNX1 может подавлять инициацию AML, но после активации мутантом FLT3 блокирует дифференцировку лейкоцитов и способствует развитию опухоли. «Терапия, которая может обратить вспять этот блок дифференцировки, может предложить значительную терапевтическую эффективность у пациентов с ОМЛ с мутациями FLT3», — говорит Стокинг. «Удаление RUNX1 токсично для лейкемических клеток, но не для нормальных гемопоэтических стволовых клеток, поэтому ингибирование RUNX1 может быть многообещающей целью в сочетании с ингибиторами FLT3».