Антибиотики, называемые спектинамидами, были созданы путем изменения химической структуры существующего антибиотика, спектиномицина, который не действует против туберкулеза.
В ходе многочисленных испытаний на мышах как с активным, так и с хроническим туберкулезом исследователи сообщают, что одна версия нового препарата — аналог, известный как 1599, — была не хуже, чем современные противотуберкулезные препараты, в снижении уровня бактерий в легких. мышей. Кроме того, 1599 не вызвал серьезных побочных эффектов.
«Это исследование демонстрирует, как классические антибиотики, полученные из натуральных продуктов, могут быть переработаны для создания полусинтетических соединений для преодоления лекарственной устойчивости», — сказал автор-корреспондент Ричард Ли, доктор философии.D., член Св.
Джуд Кафедра химической биологии и терапии. "Я надеюсь, что результатом станут лекарства, которые более эффективны против туберкулеза и предложат более быстрый путь к излечению с меньшим количеством побочных эффектов."
ТБ остается ведущей причиной болезней и смерти во всем мире.
По последним данным Всемирной организации здравоохранения, туберкулез убивает 1 человека.3 миллиона человек ежегодно и заболевают 8.6 миллионов по всему миру. Текущее лечение требует месяцев многократной лекарственной терапии для искоренения медленнорастущей бактерии, которая может годами бездействовать, не вызывая симптомов, и приводит к трудноизлечимым хроническим или латентным инфекциям.
Распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, включая штаммы, которые, как сообщается, устойчивы ко всем доступным лекарствам, еще больше усложняет лечение.
Этот новый класс антибиотиков работает против туберкулеза, нарушая функцию части клетки, известной как рибосома, которая отвечает за синтез белка.
Для этого спектинамиды связываются с определенным участком рибосом, который не используется другими противотуберкулезными препаратами. Это позволяет использовать препарат в сочетании с другими лекарствами.
Для этого исследования исследователи использовали подход, называемый структурным дизайном, чтобы изменить способ связывания спектиномицина с рибосомами.
Чтобы направить свои усилия по разработке, ученые использовали трехмерную модель, которая обеспечила представление на атомном уровне спектиномицина, связанного с рибосомой туберкулеза. По словам Ли, исследование усиливает потенциал структурно-ориентированного дизайна как инструмента для разработки других новых агентов, блокирующих механизмы, которые туберкулез и другие бактерии используют для противодействия действующим антибиотикам.
В исследовании сообщается о первых 20 из более чем 120 производных спектиномицина, появившихся в результате этих усилий. В список вошли 1599 и два других аналога, протестированных против туберкулеза на мышах.
Три аналога не только прочно связали рибосомы, но и смогли более успешно избежать механизма устойчивости к туберкулезу, называемого оттоком.
Бактерии туберкулеза используют оттокные насосы в качестве стратегии для удаления лекарств и других угроз из клетки, прежде чем они смогут действовать против бактерий. Однако отводящие насосы не защищали ТБ от спектинамидов.
Препараты также были эффективны против штаммов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, растущих в лаборатории. Штаммы были изолированы от пациентов с заболеванием.
Исследователи также не нашли доказательств того, что 1599 или два других протестированных аналога мешали нормальному функционированию человеческих клеток. Предварительные испытания безопасности на клетках, выращенных в лаборатории, показали, что препараты не токсичны для клеток млекопитающих, поскольку они ингибируют только бактериальные рибосомы, а не рибосомы млекопитающих.
В настоящее время ведется работа по созданию 1599 мышей с новыми или существующими противотуберкулезными препаратами. Цель состоит в том, чтобы определить комбинированную лекарственную терапию для испытания в клинических испытаниях пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом.