«При аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматизм, диабет 1 типа и рассеянный склероз или тяжелые воспаления, в клетках может быть измерена значительно повышенная концентрация иммунопротеасом», — объясняет проф. Майкл Гролл на кафедре биохимии ТУМ. "Деактивация этого механизма деградации подавляет регенерацию иммунных сигнальных молекул, что, в свою очередь, предотвращает чрезмерную иммунную реакцию."
Тонкие, но существенные различия
В течение некоторого времени ученые искали новые активные вещества, которые целенаправленно блокируют иммунопротеасомы, не подавляя конститутивные протеасомы, также присутствующие в клетках. Конститутивные протеасомы расщепляют дефектные или больше не требуемые белки и, таким образом, несут ответственность за рециклинг клеток. В частности, гибель клеток происходит, когда как конститутивные протеасомы, так и иммунопротеасомы инактивированы.
В начале 2012 года исследовательская группа под руководством Гролла выполнила предварительное условие для разработки конкретных активных веществ: они решили кристаллическую структуру иммунопротеасомы, что позволило им выявить тонкие, но существенные различия между почти идентичными структурами.
Особый режим действия
Потенциальный препарат, разработанный исследователями, основан на эпоксикетоне ONX 0914, ингибиторе иммунопротеасомы, который проходит клинические испытания. Исследователи заменили эпоксикетон сульфонифлоридной группой и изменили его расположение на ингибиторе.
Результатом стало новое соединение, которое избирательно ингибирует иммунопротеасомы, не влияя на конститутивные протеасомы.
Первый автор Кристиан Дубиелла объясняет, что делает обнаруженный механизм таким особенным: «Обычно ингибиторы закупоривают активный центр фермента и тем самым нарушают его функциональность. Однако синтезируемое нами вещество прикрепляется к своей цели, заставляя активный центр разрушаться, а затем отделяется после успешной инактивации.«В частности, понимание атомных механизмов, которое было обнаружено с помощью рентгеноструктурного анализа, открыло двери для разработки ингибиторов иммунопротеаз с учетом индивидуальных требований.
Это может проложить путь для будущего поколения лекарств.