Исследование опубликовано сегодня в текущем номере журнала Cell.
«Это первое заболевание человека, связанное с геном CLP1», — сказал д-р. Эндер Караджа, научный сотрудник отдела молекулярной генетики и генетики человека в Baylor.
Находка гена важна, потому что CLP1 играет роль в процессинге РНК и имеет важное значение для геномных подходов к менделевской болезни и для нашего понимания биологии человека и развития мозга, сказал Караджа.
Работа Караджа с семьями, страдающими этим редким заболеванием, началась много лет назад во время его обучения в ординатуре клинического генетика в Турции.
Случайная встреча с доктором. Джеймс Р. Лупски, профессор Каллена, вице-председатель кафедры молекулярной генетики и генетики человека и профессор педиатрии в Бейлоре, на медицинской встрече в Стамбуле, Турция, привел к тому, что Караджа был принят на работу в качестве стажера в лабораторию Лупски, где исследования взлетели, и в конечном итоге команда представила новый подсказки о генетической неисправности, которая может вызывать расстройство в этих семьях.
Лупски возглавляет Центр менделевской геномики в Бейлоре, совместную программу с Медицинской школой Университета Джона Хопкинса, которая финансируется Национальным институтом исследования генома человека. Центр сосредоточен на продвижении исследований причин редких одногенных заболеваний, обычно называемых менделевскими расстройствами.
Используя полное секвенирование экзома (тест следующего поколения для анализа экзонов или кодирующих областей тысяч генов одновременно), проведенное в Центре секвенирования генома человека Медицинского колледжа Бейлора, исследователи идентифицировали мутации CLP1 в двух несвязанных семьях с этим заболеванием.
Эти две семьи имели различные лицевые дисморфические черты, которые заставили Карака идентифицировать ген в трех дополнительных семьях с очень похожими чертами.
«В первых семьях мы понятия не имели, какой ген может вызывать это заболевание, поэтому мы провели анализ генома и хороший скрининг генов-кандидатов был проведен с помощью CLP1», — сказал Караджа.
Основываясь на своих клинических знаниях о формировании мозга, он выделил еще три семьи с очень похожими клиническими и радиологическими характеристиками, как две семьи с подтвержденными мутациями CLP1.
«На этот раз мы секвенировали семьи на предмет этой специфической мутации гена CLP1, и все они были», — сказал Караджа.
Но идентификация мутации также поставила перед исследователями новые вопросы, которые заставили их глубже изучить ген.
«Во всех четырех семьях было в общей сложности восемь человек, и теперь проблема в том, что все они имеют один и тот же мутировавший ген, но один вариант», — сказал Лупски, автор отчета. "В идеале у нас было бы четыре семьи с одним и тем же геном, но с несколькими типами мутаций. Это своего рода полиморфизм (вариация неизвестного значения), поэтому мы начали думать о других способах получения экспериментальных доказательств, подтверждающих, что эта мутация является причиной заболевания, путем проведения функциональных исследований этого варианта."
Еще одна случайная встреча доктора. Ричард Гиббс, директор Центра секвенирования генома человека в Бейлоре, и д-р. Йозеф Пеннингер, научный директор IMBA, Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук в Вене, который уже проявлял большой интерес к CLP1 — и модели мыши для тестирования новых экспериментов с геном — привел к дальнейшим открытиям. о важности этого гена.
«Модель мыши Пеннингера показала некоторые сходства пациентов в исследовании в отношении периферической нервной системы, но они не выявили уродства мозга или маленьких голов», — сказал Лупски. "Но когда мы показали им данные наших пациентов, они очень внимательно вернулись и посмотрели, и действительно показали те же самые особенности."
«Примечательно, что мы использовали клиническую информацию о пациентах для улучшения исследований и помощи в проведении экспериментальных исследований, которые затем проводились в Вене на их мышиной модели», — сказал Лупски.
Затем команда Пеннингера смогла экспериментально манипулировать своей животной моделью и дополнительно охарактеризовать это редкое заболевание. «Они ответили на ключевые вопросы, и стало ясно, что это не просто заболевание мозга или заболевание периферических нервов; на самом деле, это говорит о некоторой проблеме с предшественниками нервных стволовых клеток», — сказал Лупски. "Венская команда доктора. Хавьер Мартинес, также соавтор исследования, может показать, что мутации в CLP1 влияют на биогенез тРНК и что стволовые клетки мозга мутантных CLP1 становятся более апоптотическими (вызывая гибель клеток).
Идея о предрасположенности нервных предшественников или стволовых клеток к гибели клеток может быть концептуальным скачком в механизме множества неврологических расстройств », — сказал Лупски.
Ученые обнаружили, что призыв к гибели клеток при этом заболевании объясняет клиническую особенность, маленькие головки, вызванные потерей нервных клеток в головном мозге.
«Это новый образ мышления в области нейробиологии», — сказал Лупски. «По сути, это мутация, которая делает потенциальные стволовые клетки или клетки-предшественники восприимчивыми к путям апоптотической гибели клеток.
Поэтому мы должны начать думать о множестве заболеваний, которые могут попасть в эту категорию, например, о БАС (болезнь Лу Герига)."
«Поскольку Центр Менделирующей геномики Бейлора-Джона Хопкинса вступает в третий год нашего четырехлетнего гранта, мы обнаружили новые возможности обучения для каждого фенотипа», — сказала Шалини Джангиани, старший менеджер проекта Центра секвенирования генома человека и соавтор книги изучение. «На сегодняшний день в нашем исследовании участвуют более 350 фенотипов, из которых более 3200 образцов пациентов подверглись секвенированию экзома. История CLP1 породила надежды на будущие совместные исследования."