Болезнь Паркинсона — одно из самых распространенных неврологических расстройств, от которого страдают около 7000 человек только в Дании. Нет лекарства, и симптомы продолжают ухудшаться. Заболевание возникает из-за гибели разных нервов в головном мозге.
К ним относятся нервные клетки, которые образуют дофамин, который известен как «вещество вознаграждения» мозга и который также помогает контролировать нашу мелкую моторику.
Группа исследователей из Орхусского университета, Университета Южной Дании (SDU) и Кембриджского университета только что опубликовала два исследования в престижных журналах Американского химического общества (JACS) и Angewandte Chemie. Эти исследования дают лучшее на сегодняшний день представление о поведении того или иного состояния белка, которое играет важную роль в болезни Паркинсона. Другими словами, они создали подробный образ того, что считается заклятым врагом, с которым мы сталкиваемся в нашем понимании паркинсонизма.
Это продвинутый антагонист, который действует со значительной степенью непредсказуемости. «Борьба с врагом — это ни в коем случае не воскресная прогулка», — говорят основные авторы результатов — профессор Даниэль Отцен из Орхусского университета и его коллеги Николай Лоренцен и Войцех Паславски, недавно защитившие докторские диссертации по этой теме в Орхусском университете. Междисциплинарный нанонаучный центр (iNANO).
Агрегация белков убивает нервные клетки
Знания о том, что на самом деле происходит в мозге, когда возникает и развивается болезнь Паркинсона, абсолютно необходимы не только для профилактики и лечения симптомов, но и для возможной разработки лекарства в один прекрасный день.
Однако узнать врага — непростая задача, когда дело доходит до понимания болезни Паркинсона. Чем больше мы узнаем, тем сложнее становится изображение.
Мы уже знаем, что болезнь, как и другие неврологические расстройства, возникает из-за того, что некоторые белковые структуры в организме начинают слипаться. Они накладываются друг на друга и постепенно образуют так называемые фибриллы — длинные тонкие игольчатые структуры. С биохимической точки зрения это довольно скучный процесс, потому что белковые структуры просто накладываются друг на друга и, в принципе, могут продолжать это делать вечно.
Намного интереснее посмотреть на промежуточные стадии, ведущие к агрегации.
Оказывается, когда белки образуют фибриллы, происходит своего рода промежуточный процесс агрегации с образованием олигомеров, которые состоят из небольшого количества молекул белка, которые слипаются друг с другом. Предположительно олигомеры убивают нервные клетки и вызывают симптомы болезни Паркинсона. Итак, олигомеры — это враги, которых мы хотим контролировать.
Революционные новые знания о противнике
В своих двух исследованиях исследователи из Орхусского университета, Университета Южной Дании и Кембриджского университета предоставляют наиболее хорошо задокументированное описание олигомеров на сегодняшний день. До сих пор считалось, что олигомеры являются предшественниками фибрилл.
Однако оказывается, что предшественниками являются скорее антагонисты или конкуренты фибрилл, которые способны замедлять образование фибрилл.
Исследователи обнаружили, что олигомеры бывают разных видов. Если мы посмотрим на размер, есть два типа, которые тесно связаны между собой.
Несколько небольшой олигомер, который очень хорошо определен, и более крупный, который фактически представляет собой цепь, состоящую из более мелких. Таким образом, олигомеры способны связываться таким же образом, как и фибриллы, но в цепочки, которые ингибируют фибриллы. «Можно сказать, что они положили конец работам по поводу образования фибрилл», — говорит профессор Отцен.
Возможно, это поможет сместить фокус еще дальше от фибрилл, которые образуются в процессе, отличном от олигомеров, и которые сами по себе не должны быть мишенью для фармацевтических продуктов.
Описание врага
Так как же выглядит наш противник? Теперь исследователи могут помочь нам найти лучший ответ.
Олигомер состоит из очень стабильной внутренней части и более диффузной сферы, окружающей его, где белок не такой компактный и где он немного колеблется
И все же изображение еще сложнее, чем это!
Потому что, если вы внимательно посмотрите на маленький олигомер, здесь также есть два типа. Чтобы изучить это, исследователи использовали очень передовые методы масс-спектрометрии, совместно проведенные доцентом Томасом Йоргенсеном и аспирантом Саймоном Мислингом из SDU. Группа доцента Йоргенсена состоит из мировых экспертов по водородно-дейтериевому обмену (HDX), который можно использовать для изучения гибкости или слабой структуры различных частей белка.
Оказывается, одновременно могут присутствовать два разных олигомера с разной степенью гибкости. Один тип, по общему признанию, «хлопает» больше, чем другой, но, тем не менее, он очень стабилен и не превращается в фибриллы, потому что он не может «поглощать» мономерные белки и, таким образом, расти в размерах. Этот олигомер просто слипается вместе с образованием более крупных олигомеров и является доминирующим (и токсичным) типом, соответствующим структуре, показанной выше.
Другой тип (который составляет всего 10󈞀% от общей популяции олигомеров) способен поглощать мономеры и превращаться в (безвредные) фибриллы.
"Нельзя сказать, что мы решили загадку болезни Паркинсона.
Конечно, нет, — говорит профессор Отцен. "Но мы продвинулись намного дальше в нашем понимании важного игрока в этой болезни. Мы знаем, как это выглядит, как возникает и как влияет на образование других фибрилл », — добавляет он.
"Знание того, как выглядит враг, дает нам лучшие инструменты для борьбы с ним.
Это очень хитрый и хитрый противник, потому что он сочетает в себе компактное ядро с диффузной оболочкой », — говорит профессор Отцен. «Мы еще не нашли его ахиллесову пяту, но получили гораздо лучшую отправную точку для интерпретации того, что происходит, и понимания веществ, которые могут связываться с олигомерами. Мы сможем изучить, существуют ли вещества, которые могут, например, ускорить распределение олигомеров, чтобы они «подавляли» образование токсичных олигомеров и ускоряли образование безвредных олигомеров, которые в дальнейшем могут превращаться в фибриллы. "он заключает.
Эти знания полезны в работе по разработке фармацевтических препаратов и в понимании болезни Паркинсона. Исследование может быть более целенаправленным, но на основе лозунга, что чем больше вы знаете, тем более сложные вещи могут быть.
Несмотря на то, что мы знаем врага, мы еще не знаем, как его пригвоздить.
Экзистенциальный аспект
Вернемся к вопросу об экзистенциальном аспекте, потому что такие состояния, как болезнь Паркинсона, в значительной степени являются выражением человеческого прогресса и благополучия.
Что такого особенного в олигомерах, так это то, что они не имеют никакого смысла в организме. Они не предназначены для чего-то особенного. Агрегация белков — это, по сути, выражение системной ошибки в организме, которая показывает, что система стареет и устает.
Это означает, что не обязательно существует простое объяснение того, почему олигомеры встречаются. В некотором смысле, они являются теневой стороной способности белков создавать красивые структуры, потому что это также дает им возможность создавать неправильные структуры.
То, что они начинают усложняться, в значительной степени связано с возрастом и возрастом. Раньше мы изнашивались раньше, и мы умерли намного моложе, прежде чем начала проявляться "системная ошибка" организма.
Теперь мы можем стать очень старыми, но наши тела ни в коем случае не предназначены для того, чтобы быть такими старыми. Поэтому нам не следует ожидать простого объяснения того, почему возникают такие состояния, как болезнь Паркинсона, даже несмотря на то, что теперь мы лучше контролируем олигомеры. Болезнь Паркинсона — это своего рода ситуация "износа и разрыва", и только от нашего собственного автомеханика мы знаем, что существует множество различных способов износа автомобиля — и то же самое применимо и здесь. "В каком-то смысле это очень экзистенциальный.
Мы не можем жить вечно, и это одно из объяснений того, почему нет », — говорит профессор Отцен. «Такие вещи просто начинают происходить, когда мы стареем, но мы можем, надеюсь, отложить и свести к минимуму последствия, чтобы мы могли оставаться бодрыми и бодрыми в еще большей степени, когда мы доживем до глубокой старости», — добавляет он.