Передача нервных импульсов требует идеальной оркестровки ряда сложных клеточных событий за доли секунды. Мембрана, которая окружает нервную клетку, обычно электрически поляризована, но нервный импульс запускает мексиканскую волну деполяризации, которая перемещается по нервной клетке.
Когда он попадает в синапс на конце нерва, деполяризация вызывает открытие потенциалозависимых кальциевых каналов (VGCC), которые проходят через мембрану, позволяя ионам кальция проникать в нейрон. Этот внезапный импульс ионов кальция, в свою очередь, вызывает высвобождение нейротрансмиттеров — химических веществ, которые передают нервный импульс следующей клетке, заставляя везикулы нейротрансмиттеров слиться с синаптической мембраной.
Ученые из Чжэцзянского университета в Китае и их сотрудники из Медицинского колледжа Бейлора в США открыли неожиданную дополнительную роль VGCC в нейронах плодовой мушки. В статье, опубликованной 26 марта в журнале открытого доступа PLOS Biology, д-р.
Чао Тонг, Хьюго Беллен и члены их исследовательских групп показали, что эти VGCC присутствуют не только на синаптической мембране клеток, но также и в мембранах клеточных тел, называемых лизосомами, где они играют решающую роль в «утилизации клеточного мусора». «процессы лизосомального слияния и аутофагии. Работа потенциально обеспечивает новый взгляд на наше понимание нейрогенеративной патологии заболеваний, связанных с VGCC, у людей.
Лизосомы — это специализированные везикулы внутри клеток, которые содержат белки, которые могут переваривать клеточные отходы и выделять переработанные отходы для питания клетки, действуя как центры «рециклинга». Клеточные отходы сначала захватываются двойной мембранной структурой, называемой аутофагосомой, и доставляются в лизосомы посредством слияния мембран.
Неисправность лизосом очень проблематична для нейрона, потому что лизосомы долговечны и не могут обновлять свое содержимое. В результате клеточные отходы накапливаются внутри, пока не убивают нейрон.
Хотя известно, что процесс слияния аутофагосом и лизосом жестко регулируется, подробные лежащие в основе механизмы все еще неясны. «Нейронные окончания в мутантных глазах мух содержат многочисленные аутофагосомы, которые редко изучались», — сказал д-р. Тонг, «и мы были очень удивлены, когда узнали, что ген, кодирующий кальциевый канал, названный какофония, затронут у этих мутантов», — добавила она.
Какофония — это хорошо изученный ген у плодовых мух, который кодирует ключевую субъединицу в VGCC, которая, как уже известно, необходима для притока кальция в синапсы и высвобождения нейротрансмиттеров. "Мы пошли дальше, чтобы проверить, вызывают ли дефекты высвобождения нейромедиаторов накопление аутофагосом. Но это не так », — сказал Сюэцзюнь Тянь, один из ведущих авторов статьи. «Некоторые данные свидетельствуют о том, что причиной могут быть дефекты слияния лизосом и аутофагосом», — добавил Упасана Гала, другой ведущий автор статьи.
Чтобы проверить, играет ли VGCC аналогичную роль у млекопитающих, группы Тонга и Беллена исследовали две линии мутантных мышей, несущих в своих геномах мутантные формы субъединиц VGCC CACNA1A и CACN2D2. «У этих мутантных мышей дефекты очень схожи с дефектами, наблюдаемыми у мышей, у которых есть мутации в генах, связанных с аутофагией», — сказал Сюэцзюнь.
Затем авторы обнаружили, что субъединица VGCC CACNA1A присутствует на лизосомах и что ее канальная активность необходима для слияния лизосом и аутофагосом — аналогично ее известной роли в слиянии везикул нейротрансмиттеров с синаптической мембраной. Лизосомы имеют высокое содержание кальция и электрически возбудимы через натриевые каналы, которые могут вызывать деполяризацию мембраны, аналогичную той, которая наблюдается во время нервных импульсов.
«Причина, по которой в этом процессе требуется деполяризация лизосомальной мембраны, до сих пор остается загадкой», — сказал доктор. Тонг объяснил. «Теперь мы считаем, что эта деполяризация активирует лизосомный VGCC и позволяет кальцию течь в лизосомы, запуская слияние с аутофагосомами.
Наша работа предполагает, что события слияния, необходимые для аутофагии, принципиально не отличаются от тех, которые наблюдаются на нервных окончаниях для высвобождения нейротрансмиттера », — сказал доктор. Тонг заключает.
Хотя это значительный шаг вперед, требуется дополнительная работа, чтобы выявить подробные механизмы и предоставить больше информации о том, как запускается нейродегенерация, связанная с VGCC.